FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta de 2 mL contiene:
Hidroxocobalamina (vitamina B12) 5 000 μg
Clorhidrato de tiamina (vitamina B1) 200 mg
Clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) 100 mg
Vehículo cbp 2 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

TIAMINAL® B12 TRIVALENTE AP está indicado en la prevención y/o tratamiento de la deficiencia por aumento de los requerimientos diarios o por una ingesta deficiente de las vitaminas contenidas en su fórmula.

Auxiliar en el manejo de radiculitis, polineuritis de etiología alcohólica y diabética, neuritis del embarazo y polineuritis por isoniazida. Neuralgias periféricas, faciales, del trigémino y herpéticas, coadyuvante en el manejo del síndrome de Korsakoff y síndrome de Wernicke.

Manejo de la anemia perniciosa y prevención de ella en pacientes gastrectomizados o con atrofia de la mucosa gástrica que cursa con aclorhidria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Las vitaminas B1, B6 y B12 intervienen en el metabolismo de todas las células del organismo, destacándose su actividad principalmente sobre las células del Sistema Nervioso (SN), de ahí que se les denominen comúnmente vitaminas neurótropas.

La deficiencia de una de ellas es causa de alteraciones neurológicas y hematológicas; estas deficiencias en la actualidad se presentan en forma múltiple, aunque predominando alguna de ellas en la expresión clínica, por ello se hace necesaria la combinación vitamínica. En la combinación de ellas no se busca ni se tiene potencialización farmacológica, se justifica por la deficiencia vitamínica múltiple.

Vitamina B12: Hoy se sabe que la Vitamina B12 corresponde a una serie de substancias denominadas cobalaminas que poseen cobaltio en su molécula. Éstas derivan de una substancia fundamental, la cobamida que contiene cobalto trivalente.

La hidroxocobalamina posee un grupo hidroxilo unido al cobalto y tanto la cianocobalamina como la hidroxocobalamina poseen la misma actividad terapéutica.

El hombre depende de fuentes exógenas de Vitamina B12 obtenidas al ingerir subproductos animales en su dieta diaria.

Aunque es mucho lo que ya se sabe de las vías metabólicas intracelulares en las que participa esta vitamina, no se ha determinado el papel metabólico exacto de la Vitamina B12 pero se sabe que es esencial para el crecimiento y replicación celular, en el metabolismo de lípidos, la formación de ADN, y la maduración normal de los eritrocitos.

Asimismo se sabe que se requiere Vitamina B12 para la síntesis de mielina y mantener la integridad del tejido neuronal.

La hidroxocobalamina se absorbe fácilmente cuando se administra por vía intramuscular o subcutánea. La hidroxocobalamina se une significativamente a las proteínas del plasma y a otras moléculas de bajo peso molecular formando complejos de bajo peso molecular cuando se reemplaza el grupo hidroxilo, estos complejos junto con las cobalaminas libres son llamados cobalaminas-(III) libres. De una administración parenteral de 100 μg y 1000 μg, la retención corporal total es de 90% y 30%, respectivamente.

Una vez en el plasma, se encuentra entre 80 a 85% combinada con las globulinas transcobalamina I y II, esta última es la que sirve especialmente como transporte de la vitamina B12 a los tejidos.

La hidroxocobalamina se transforma en las coenzimas metilcobalamina y 5"-desoxiadenosilcobalamina que son esenciales para el crecimiento, la replicación celular y el mantenimiento de la vaina de mielina de todo el sistema nervioso.

La metilcobalamina se requiere para la formación de metionina y su derivado, la S-adenosil-metionina, a partir de la homocisteína. Este proceso tiene por fin regenerar continuamente el tetrahidrofolato que es indispensable para la síntesis de las purinas y pirimidinas, partes esenciales en la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) necesario para una eritropoyesis y trofismo normal de las células epiteliales.

En presencia de una deficiencia de Vitamina B12, la síntesis reducida de metionina y de S-adenosilmetionina interfiere con la biosíntesis proteica, con numerosas reacciones de metilación y con la síntesis de poliaminas. Además, la actividad de la metilenotetrahidrofolato-reductasa aumenta, lo que determina que los folatos intracelulares se dirijan a los depósitos de metiltetrahidrofolato, el cual es atrapado a falta de sustrato. Estos fenómenos generan una base para el desarrollo de anemia megaloblástica por deficiencia de Vitamina B12.

Ante la provisión insuficiente de Vitamina B12, la replicación de ADN se vuelve anormal y el defecto de replicación cromosómica produce incapacidad por parte de las células de madurar y completar las divisiones nucleares en tanto que la maduración citoplasmática continúa en forma relativamente normal. Esto lleva a la producción de células morfológicamente anormales o a la muerte de las células durante la fase de maduración, fenómeno llamado "hematopoyesis ineficiente". Clínicamente esta anomalía se denomina anemia megaloblástica, como la anemia perniciosa.

La 5"-desoxiadenosilcobalamina, es importante en la transformación (isomerización) de la metilmalonilcoenzima A en succinil coenzima A producida por la enzima metilmalonilcoenzima A-mutasa con interversión de la 5"-desoxiadenosilcobalamina, aunado a una deficiencia de metionina sintetasa y al bloqueo de la conversión de metionina a S-adenosilmetionina.

Normalmente la metilmalonilcoenzima A procede de la propionilcoenzima A que es el metabolito principal de degradación de los ácidos grasos con número impar de carbonos; la formación de la succinilcoenzima A con intervención de la 5"-desoxiadenosilcobalamina hace posible la metabolización de los citados ácidos grasos a través del ciclo tricarboxílico, ya sea a su oxidación final o bien en la síntesis de ácidos grasos de la mielina, lipoproteína indispensable para conservar la integridad del sistema nervioso.

Una deficiencia de Vitamina B12 produce daños, incluso de carácter irreversible al sistema nervioso, se presenta edema progresivo de las neuronas mielínicas, desmielinización y muerte celular en médula espinal y corteza cerebral. Esto causa gran variedad de signos y síntomas neurológicos, incluyendo parestesias de manos y pies, disminución de la sensación de vibración y posición con la consiguiente pérdida del equilibrio, disminución de reflejos tendinosos profundos y en etapas posteriores pérdida de la memoria, confusión, depresión, delirio, alucinaciones, psicosis franca y hasta pérdida de la visión central.

La Vitamina B12, se elimina principalmente por el riñón en forma libre, ocurriendo la máxima eliminación dentro de las primeras 8 horas postadministración. La fracción excretada está en relación con la dosis administrada, siendo de alrededor del 85% con 100 μg de hidroxocobalamina en 48 a 72 horas; la excreción urinaria en 72 horas es de alrededor del 60%. En una escasa cantidad se excreta con la leche materna. Entre a 1 a 3 μg se elimina vía biliar, un poco más del 50% de esta cantidad se reabsorbe por el circuito enterohepático.

La vida media de la Vitamina B12 es de 5 días.

Vitamina B1 (tiamina): Las reservas de tiamina en los tejidos son escasas y no hay pruebas de que la tiamina sintetizada por bacterias intestinales represente una fuente aprovechable de ésta. La ingestión diaria insuficiente es la causa de la deficiencia de tiamina.

La tiamina en el organismo se transforma en una coenzima, el pirofosfato de tiamina, que es la forma activa, también conocida coma cocaboxilasa. Se sabe que el pirofosfato de tiamina interviene en 24 diferentes reacciones bioquímicas, destacándose su papel fundamental en el metabolismo de los carbohidratos, cuya transformación química se produce por acción enzimática. Asimismo, la tiamina desempeña un importante papel en los mecanismos relacionados con la conducción nerviosa (interviene en la formación de mielina) de los nervios periféricos y en la transmisión neuromuscular ya que interviene en la síntesis de la acetilcolina (mediador químico neuronal).

En el metabolismo de los hidratos de carbono, las transformaciones químicas se producen por acción enzimática, entre ellas la carboxilasa que está constituida por la apocarboxilasa y pirofosfato de tiamina. Dicho sistema enzimático provoca la descarboxilación de los alfa-cetoácidos que intervienen en el metabolismo de los carbohidratos que entran en el ciclo de Krebs, en primer lugar el ácido pirúvico y el ácido alfa-cetoglutárico.

La descarboxilación del ácido pirúvico pasa por las etapas de piruvato activo y acetaldehído activo y finalmente mediante la intervención del ácido tióctico o ácido lipoico se llega a la acetilación de la coenzima A para producir la acetil coenzima A, substancia de gran importancia biológica en el metabolismo oxidativo de los carbohidratos, especialmente en el ciclo de Krebs.

En la misma forma el ácido alfa-cetoglutárico metabolito importante en el citado ciclo de Krebs es transformado en succinato activo y luego en ácido succínico, pivote fundamental en dicho ciclo.

La tiamina se absorbe fácil y completamente cuando se administra por vía subcutánea e intramuscular. Una vez absorbida, la tiamina pasa a la sangre alrededor de 0.06 a 6.0 μg/dL.

Se almacena principalmente en hígado, cerebro, riñón y corazón en forma de pirofosfato de tiamina. El pirofosfato de tiamina se destruye parcialmente en el organismo y el resto se excreta.

Del 20 al 40% de la dosis dada, se excreta con la orina principalmente, así como también en pequeñas cantidades con el sudor y la leche. Esta eliminación depende de la dosis y del estado de deficiencia del organismo, si tal es el caso, el organismo retiene cantidades importantes de tiamina.

Se comprende pues, que una deficiencia de tiamina ocasionará deficiencia en la oxidación de los carbohidratos, que conlleve a trastornos funcionales de diversos tejidos, especialmente en el corazón y sobre todo en el sistema nervioso, cuyo metabolismo depende casi exclusivamente del consumo de glucosa. Asimismo, a nivel de los nervios mielínicos, se presentan alteraciones tanto en la conducción como en la velocidad de conducción, debido a una desmielinización que ocasiona las neuritis y polineuritis del diabético, del alcohólico y del embarazo. Vitamina B6: Los compuestos naturales de la Vitamina B6 son: piridoxina, piridoxal y piridoxamina.

Los tres compuestos poseen las mismas propiedades biológicas y por ello se les denominan a cualquiera de ellas Vitamina B6; sin embargo, el consejo de Farmacia y Química únicamente reconoce como Vitamina B6 a la piridoxina.

El fosfato de piridoxal es la forma activa de la Vitamina B6 en el cuerpo humano.

La Vitamina B6 se concentra más en los tejidos que en el plasma sanguíneo, a través de defosforilación extracelular del fosfato de piridoxal, seguida de difusión facilitada y subsecuente fosforilación intracelular. La fosforilación del fosfato de piridoxal plasmático es muy intensa hacia el tejido, siendo catalizada por la fosfatasa alcalina. Su metabolismo se lleva a cabo principalmente por el hígado. El primer paso puede ser la fosforilación a fosfato de piridoxina o a la oxidación a piridoxal.

En los eritrocitos la piridoxina es convertida a fosfato de piridoxal.

La forma activa de la vitamina es el fosfato de piridoxal y es el mayor metabolito liberado a la circulación; sin embargo, el fosfato de piridoxina también es biológicamente activo.

Normalmente ocurre un rápido equilibrio entre la fosforilación y defosforilación de piridoxal. El piridoxal no fosforilado es rápidamente metabolizado a ácido 4-piridóxico, el cual no es biológicamente activo.

El piridoxal y el fosfato de piridoxal son las principales formas presentes en sangre, están altamente ligadas a las proteínas.

La riboflavina es requerida para la conversión de fosfato de piridoxina a fosfato de piridoxal.

La Vitamina B6 se almacena principalmente en hígado y en menos cantidad en músculo estriado y cerebro.

Su vía de eliminación es renal (en total un 70% de la dosis en 5 horas y el resto más lentamente) en forma principalmente de ácido 4-piridóxico (35-63%) y otra parte como vitamina sin cambio (piridoxina), piridoxal o piridoxamina. La vitamina eliminada sin cambio se incrementa cuando las dosis administradas son mayores a 100 mg.

Se elimina también a través de la leche materna, por lo que diversos autores recomiendan dosis por arriba de 25 mg al día para proporcionar al lactante el aporte adecuado de Vitamina B6.

La vida media biológica de la piridoxina, se estima en 15 a 20 días.

Acciones: El metabolismo del triptófano a niacina y de metionina a cisteína depende del fosfato de piridoxal. Esta coenzima está involucrada en númerosas transformaciones metabólicas de proteínas y aminoácidos (tirosina, histidina, lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, serina y treonina), incluyendo transaminación, decarboxilación, desulfuración, síntesis y racemización. La transaminación y otras reacciones catalizadas por el piridoxal, son importantes para el total metabolismo del nitrógeno.

Juega también un papel coma cofactor para la glucógeno-fosforilasa y está envuelto en el metabolismo de aminas cerebrales (serotonina, histanina, dopamina y norepinefrina), ácidos grasos poliinsaturados y fosfolípidos.

Tambien parece ser un modulador de la acción de hormonas esteroideas, vía interacción con complejos receptores esteroidales.

CONTRAINDICACIONES:

Personas hipersensibles a los componentes de la fórmula (p. ej. al cobalto) y en la policitemia vera.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Estudios en animales y mujeres embarazadas no han demostrado efecto nocivo, para la madre ni el producto.

Las 3 vitaminas se han encontrado en muy pequeñas cantidades en la leche materna.

Su uso en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia queda a criterio del médico tratante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En ciertas personas la tiamina o hidroxocobalamina pueden provocar reacciones de hipersensibilidad, de alergia y hasta shock anafiláctico. Por su contenido en tiamina se puede presentar enrojecimiento en cara, náusea, vómito, rash y diarrea, que son transitorios y no obligan a suspender el medicamento.

Se ha reportado neuropatía periférica con la administración prolongada de Vitamina B6, así como alteraciones gastrointestinales, deficiencia de ácido fólico, sedación, hipotensión y reacciones dérmicas.

Puede presentarse dolor en el sitio de la inyección.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se han reportado anomalías en estos rubros causadas por la administración de estas vitaminas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El cloranfenicol disminuye la respuesta hematopoyética de la Vitamina B12.

La vitamina C puede inactivar a la Vitamina B12.

Los bloqueadores H2, el omeprazol, la colchicina, la neomicina, preparaciones de potasio de liberación prolongada y ácido aminosalicílico y sus sales pueden disminuir la absorción de la Vitamina B12.

La Vitamina B6 disminuye la efectividad de la levadopa, dado que aumenta su metabolismo, evitándose tal efecto si se administra concomitante carbidopa (inhibidor periférico de carboxilasa).

La cicloserina, isoniazida y penicilamina inhiben la acción de la Vitamina B6.

La administración de hidralazina o anticonceptivos orales concomitantemente con Vitamina B6 incrementan los requerimientos de esta última.

Altas dosis de Vitamina B6 (más de 200 mg) disminuyen las concentraciones séricas de fenitoína y fenobarbital.

El alcohol disminuye la absorción de las Vitaminas B6 y B12.

Se ha reportado que la tiamina puede aumentar el efecto de los agentes bloqueadores neuromusculares, su importancia clínica es desconocida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Por su contenido en piridoxina se ha reportado una reacción "falso positiva" al urobilinógeno, utilizando el reactivo de Ehrlich.

PRECAUCIONES GENERALES:

La administración de B12 puede enmascarar la deficiencia de ácido fólico. La administración de ácido fólico puede corregir la megaloblastosis de la deficiencia de B12, pero no previene la progresión de las complicaciones neurológicas hasta hacerse irreversibles.

Puede ocurrir hipocalemia durante el tratamiento de anemia megaloblástica severa. El potasio debe ser monitoreado durante las primeras 48 horas de terapia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Administrar 1-2 mL diarios por vía intramuscular profunda o cada 2 a 3 días según la intensidad y evolución del cuadro clinico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Respecto a la tiamina y a la hidroxocobalamina no hay peligro por una sobredosificación.

En relación a la piridoxina, a largo plaza (más de 2 meses) dosis altas pueden causar neuropatía sensorial o síndromes neuropáticos. No está aclarada su patogénesis, se supone una vulnerabilidad de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal.

Este cuadro se manifiesta por un deterioro del sentido de posición y vibración de los miembros distantes, ataxia sensorial progresiva. La incidencia de este cuadro es muy pequeña.

Al descontinuar la piridoxina, la disfunción neurológica mejora gradualmente y después de un periodo prolongado hay recuperación total en la mayoría de los casos.

PRESENTACIONES:

Caja con 3 ampolletas de 2 mL.

Caja con 3 ampolletas de 2 mL, 3 jeringas y 3 agujas estériles desechables.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C.

Protéjase de la luz.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. El uso de este medicamento durante el embarazo y lactancia, queda bajo responsabilidad del médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

farmacovigilancia@silanes.com.mx

y al teléfono: 01-800-701-8470

Hecho en México por:

LABORATORIOS SILANES, S.A. de C.V.

Eje 3 Norte, Esq. Prol. 6 Norte No. 200,

Km 52.8, Parque Industrial Toluca 2000,

C.P. 50200, Toluca, México

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