FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Atorvastatina cálcica amorfa equivalente a 10, 20, 40 y 80 mg de atorvastatina
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hipocolesterolemiante oral.

Atorvastatina está indicada como coadyuvante de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota o no familiar) e hiperlipidemia combinada (mixta) (tipos IIa y IIb de Fredrickson). Está indicada como coadyuvante de la dieta para el tratamiento de pacientes con concentraciones séricas elevadas de triglicéridos (tipo IV de Fredrickson) y para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia (tipo III de Fredrickson) que no responden adecuadamente a la dieta. Y para la reducción del colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas es inadecuada. Está indicada en pacientes con enfermedad cardiovascular y/o dislipidemia, para la prevención secundaria del riesgo combinado de muerte, infarto del miocardio no fatal, paro cardiaco y rehospitalización por angina de pecho.

En pacientes pediátricos (10-17 años) está indicada junto con la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y la apolipoproteína B en niños y niñas postmenárquicas, de 10 a 17 años, con hipercolesterolemia familiar heterocigota, si después de una adecuada terapia con dieta se presentan los siguientes datos: a) Si los niveles de colesterol LDL permanecieron ≥ 190 mg/dL o b) Si los niveles de colesterol LDL permanecieron ≥ 160 mg/dL. Y si existe una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura o si se presenta en el paciente pediátrico otros dos o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Atorvastatina es absorbida rápidamente después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 1 a 2 horas. El grado de absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina.

Las tabletas de atorvastatina tienen una biodisponibilidad de 95 a 99% en comparación con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o el metabolismo hepático de primer paso. Aunque la presencia de alimento disminuye la velocidad y el grado de absorción del fármaco en aproximadamente 25 y 9%, respectivamente, de acuerdo con las evaluaciones hechas por medio de la concentración máxima (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC), la reducción del colesterol LDL es la misma independientemente de si atorvastatina se administra con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente 30% en la Cmáx. y el ABC) después de la administración vespertina del fármaco, en comparación con la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es la misma sea cual fuere la hora en que se administre el fármaco durante el día. El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Atorvastatina se fija en ≥ 98% a las proteínas plasmáticas. Una relación de la concentración eritrocítica/plasmática de aproximadamente 0.25, indica penetración deficiente del fármaco en los eritrocitos. Atorvastatina es metabolizada extensamente en derivados orto y parahidroxilados y varios productos de la beta-oxidación. Aproximadamente 70% de la actividad inhibitoria circulante de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis después de su metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, el fármaco no parece experimentar recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de atorvastatina en los humanos es de ~ 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Después de su administración oral, se recupera en la orina menos del 2% de una dosis de atorvastatina

Poblaciones especiales:

Geriátrica: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altas (aproximadamente 40% en la Cmáx. y 30% en el ABC) en los sujetos sanos de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con los adultos jóvenes. Los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en las poblaciones de pacientes más jóvenes, a las que se administraron dosis iguales de atorvastatina.

Pediátrica: No se han hecho estudios farmacocinéticos en esta población.

Género: No hubo diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos entre los hombres y las mujeres.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal.

Hemodiálisis: No aumenta significativamente la eliminación de atorvastatina pues el fármaco se fija extensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces más en cuanto a la Cmáx. y 11 veces en el ABC) en los pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (clasificación B de Child-Pugh).

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima limitante de la velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Atorvastatina reduce el colesterol total, el LDL-colesterol (colesterol lipoproteína de baja densidad) y la apo B (apolipoproteína B). Atorvastatina también reduce el VLDL-colesterol (colesterol lipoproteína de muy baja densidad) y los TG (triglicéridos) y produce aumentos variables del HDL-colesterol (colesterol lipoproteína de alta densidad).

La atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y lipoproteínas mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado, y mediante el incremento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie de la célula para lograr una mayor captación y catabolismo de la LDL. Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de fracciones de esta lipoproteína. La atorvastatina produce un incremento profundo y sostenido en la actividad de los receptores de LDL, acoplado con un cambio favorable en la calidad de las partículas circulantes de LDL.

Atorvastatina es eficaz en reducir la LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que normalmente no ha respondido a la medicación hipolipemiante. Atorvastatina y algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en los humanos. El sitio primario de acción de la atorvastatina es el hígado, que es el sitio principal de la síntesis del colesterol y la eliminación de la LDL. La reducción del colesterol-LDL tiene mejor correlación con la dosis del fármaco que con la concentración sistémica del mismo. La individualización de la dosis del fármaco debe basarse en la respuesta terapéutica.

CONTRAINDICACIONES: Atorvastatina está contraindicada en pacientes que presenten hipersensibilidad a cualquiera de los componentes contenidos en su formulación, que tengan enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas con valores 3 veces mayores al límite superior normal, en mujeres embarazadas o durante el periodo de lactancia, o en mujeres con potencial reproductivo que no estén utilizando medidas anticonceptivas adecuadas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad reproductiva deben emplear métodos anticonceptivos adecuados y solamente debe administrarse a mujeres en edad reproductiva cuando sea sumamente improbable que estas pacientes se embaracen y, después de que hayan sido informadas de los riesgos potenciales para el feto. No se debe consumir el medicamento durante el periodo de lactancia. No se sabe si el medicamento se excreta en la leche materna. Debido al riesgo potencial de reacciones secundarias para los lactantes, las mujeres en periodo de lactancia no deben tomar atorvastatina.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La atorvastatina generalmente es bien tolerada. En general, las reacciones adversas han sido leves y transitorias. Menos de 2% de los pacientes fueron descontinuados de los estudios clínicos por efectos secundarios atribuibles a la atorvastatina. Los efectos adversos más frecuentes (≥ 1%) asociados con el tratamiento con atorvastatina en los pacientes que participaron en estudios clínicos controlados fueron: insomnio, cefalea, náuseas, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, constipación, flatulencia, mialgia, astenia, hipoglucemia, hiperglucemia, anorexia, parestesia, neuropatía periférica, pancreatitis, vómito, hepatitis, ictericia colestásica, alopecia, prurito, erupción cutánea, miopatía, miositis, calambres musculares, impotencia. No todos los efectos antes mencionados han tenido relación causal con el tratamiento con atorvastatina.

Pacientes pediátricos (edad de 10-17 años): Los pacientes tratados con atorvastatina presentaron un perfil de reacciones adversas, generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo, las reacciones adversas más comúnmente observadas en ambos grupos, independientemente de la evaluación de causalidad, fueron infecciones. En la experiencia post-comercialización, se han reportado los siguientes efectos adversos adicionales: trombocitopenia, reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia), aumento del peso corporal, hipoestesia, amnesia, mareo, tinnitus, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupciones cutáneas bulosas, urticaria, rabdomiólisis, artralgia, dolor de espalda, dolor en el pecho, edema periférico, malacia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Atorvastatina no fue carcinogénica en las ratas. La máxima dosis utilizada fue 63 veces más alta que la máxima dosis humana (80 mg/día) sobre una base de mg/kg de peso corporal y de 8 a 16 veces más alta con base en los valores de área bajo la curva de 0 a 24 horas [ABC (0-24)]. En un estudio de 2 años en ratones, las frecuencias de los adenomas hepatocelulares en los machos y los carcinomas hepatocelulares en las hembras aumentaron en los animales tratados con la dosis máxima, la cual fue 250 veces más alta que la máxima dosis humana sobre una base de mg/kg de peso corporal. La exposición sistemática basada en el ABC (0-24) fue de 6 a 11 veces más alta. Todos los demás fármacos químicamente semejantes de esta clase han inducido tumores en ratones y ratas en múltiplos de 12 a 125 veces sus máximas dosis clínicas recomendadas, sobre una base de mg/kg de peso corporal.

Mutagénesis: Atorvastatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico con cuatro pruebas in vitro con y sin activación metabólica y en un ensayo in vivo. Atorvastatina fue negativa en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, y en el ensayo de mutación anterógrada HGPRT in vitro en células de pulmón de hámster chino. Atorvastatina no produjo aumentos significativos de las aberraciones cromosómicas en el ensayo de células pulmonares de hámster chino in vitro y fue negativa en la prueba de micronúcleos in vivo en el ratón.

Fertilidad: No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas machos que recibieron dosis de atorvastatina de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembras que recibieron dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son de 100 a 140 veces la máxima dosis humana recomendada sobre una base de mg/kg.

Atorvastatina no produjo efectos adversos sobre los parámetros de los espermatozoides o el semen, ni sobre la histopatología de los órganos reproductivos en perros que recibieron dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante dos años.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otros fármacos de esta clase aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antimicóticos azólicos o niacina.

Antiácidos: La coadministración de atorvastatina con una suspensión antiácida oral que contenga hidróxidos de magnesio y aluminio disminuyó las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en ~ 35%; sin embargo, la reducción del colesterol LDL no fue alterada.

Antipirina: Como la atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, no se esperan interacciones con otros fármacos que son metabolizados por las mismas isoenzimas del citocromo.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina fueron más bajas (~ 25%) cuando se administró colestipol en forma concomitante. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se coadministraron atorvastatina y colestipol que cuando cualquiera de los dos fármacos fue administrado en forma individual.

Digoxina: Cuando se coadministraron dosis repetidas de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado estable no fueron afectadas. Sin embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron aproximadamente 20% después de la administración de digoxina con 80 mg de atorvastatina diariamente.

Los pacientes que estén tomando digoxina deben ser monitoreados apropiadamente.

Eritromicina/claritromicina: La coadministración de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) o claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidores conocidos del citocromo P450 3A4, estuvo asociada con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina.

Azitromicina: La administración conjunta de atorvastatina (10 mg al día) y azitromicina (500 mg al día), no produjo alteración de las concentraciones de atorvastatina. Terfenadina: La coadministración de atorvastatina y terfenadina no produjo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la terfenadina.

Anticonceptivos orales: La coadministración con un anticonceptivo oral a base de noretindrona y el etinilestradiol produjo incremento de los valores del área bajo la curva para noretidrona y etinilestradiol en aproximadamente 30 y 20%, respectivamente.

Estas elevaciones deben ser consideradas cuando se seleccione un anticonceptivo oral para una mujer que esté tomando atorvastatina.

Warfarina: En estudios clínicos de interacciones, no se encontraron alteraciones clínicamente significativas. Cimetidina: Se condujo un estudio clínico de interacciones y no se encontraron alteraciones clínicamente significativas.

Amlodipino: La farmacocinética de atorvastatina no fue alterada por la coadministración de 80 mg de atorvastatina y 10 mg de amlodipino, en presencia de concentraciones en estado estable.

Inhibidores de proteasas: La administración conjunta de atorvastatina e inhibidores de proteasa conocidos inhibidores del citocromo P450 3A4, se asoció con incremento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Otros tratamientos concomitantes: En los estudios clínicos, la atorvastatina fue utilizada de modo concomitante con agentes antihipertensivos y tratamiento estrogénico de reemplazo sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. No se han hecho estudios de interacción con todos los agentes específicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos se presentaron elevaciones persistentes de las transaminasas séricas (> 3 x LSN en dos o más ocasiones) en 0.7% de los pacientes que recibieron atorvastatina.

PRECAUCIONES GENERALES: Igual que con otros agentes hipolipemiantes de la misma clase, después del tratamiento con atorvastatina se han reportado elevaciones moderadas de las transaminasas séricas (> 3 x el límite superior de lo normal [LSN]). A dosis de 10, 20, 40 y 80 mg, se efectuaron estudios de función hepática, las elevaciones generalmente no estuvieron asociadas con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Cuando la dosis de atorvastatina fue reducida o el tratamiento con el fármaco fue interrumpido o descontinuado, las concentraciones de las transaminasas volvieron a los niveles pretratamiento. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento bajo una dosis reducida de atorvastatina, sin secuelas.

Antes de iniciar el tratamiento y después en forma periódica, se deben hacer pruebas de la función hepática. A los pacientes que presenten cualquier signo o síntoma que sugiera lesión del hígado, se les deben practicar pruebas de la función hepática. Los pacientes que presenten concentraciones elevadas de transaminasas deben ser monitoreados hasta que la anormalidad o anormalidades sean resueltas. Si persistiera la elevación de ALT o de AST de más de 3 veces el límite superior de lo normal, se recomienda reducir la dosis o descontinuar el tratamiento con atorvastatina.

Atorvastatina debe emplearse con precaución en pacientes que consuman cantidades sustanciales de alcohol y/o tengan historia de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones de transaminasas persistentes e inexplicables son contraindicaciones para el uso de atorvastatina. Se han reportado casos de mialgias en pacientes tratados con atorvastatina. La miopatía, definida como dolor o debilidad muscular en conjunción con elevación de los valores de la creatinina fosfocinasa (CPK) > 10 x LSN, debe ser considerada en cualquier paciente con mialgias difusas, músculos débiles y dolorosos al contacto o la presión y/o con elevación pronunciada de la CPK. Se les debe recomendar a los pacientes que reporten inmediatamente las siguientes afecciones musculares que no tengan explicación: dolor, hipersensibilidad al contacto o la presión o debilidad, especialmente si están acompañadas por ataque al estado general o fiebre.

El tratamiento con atorvastatina debe ser descontinuado si se presentan concentraciones notablemente elevadas de la CPK o se diagnostica o sospecha presencia de miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otros fármacos de esta clase aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina o antimicóticos azólicos.

Algunos de estos fármacos inhiben el transporte del fármaco y/o el metabolismo por la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Atorvastatina es biotransformada por la isozima CYP 3A4. Los médicos que estén considerando el tratamiento combinado con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, fármacos inmunosupresores, antimicóticos azólicos o dosis hipolipemiantes de niacina, deben sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y vigilar estrechamente a los pacientes para determinar la posible presencia de signos y síntomas de dolor, hipersensibilidad anormal al contacto o la presión, o debilidad muscular, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento y durante cualquier periodo de ajuste incremental de la dosis de cualquiera de los fármacos. En esas situaciones podrían considerarse las determinaciones periódicas de la creatinina fosfocinasa (CPK), pero no hay ninguna seguridad de que ese monitoreo evite la aparición de miopatía severa. Igual que con otros fármacos de esta clase, se han reportado rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda. El tratamiento con atorvastatina debe ser suspendido temporalmente o descontinuado en cualquier paciente con una afección aguda seria, que sugiera miopatía, o que tenga un factor de riesgo predisponente al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a la rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos endocrinos y electrolíticos severos y ataques convulsivos no controlados). Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria: no se conocen a la fecha.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

General: La dosis inicial recomendada es de 10 o 20 mg una vez al día. Los pacientes que requieren una reducción mayor de los niveles de colesterol LDL (más del 45%) pueden iniciar con una dosis de 40 mg al día. El rango de dosis es de 10 a 80 mg una vez al día. Las dosis pueden administrarse a cualquier hora del día con o sin alimentos. Las dosis deben ser individualizadas de acuerdo con las concentraciones basales del LDL-colesterol, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente. Después de iniciar y/o ajustar la dosis de atorvastatina, las concentraciones de lípidos deben ser analizadas a las 2-4 semanas, y la dosis debe ser ajustada en conformidad.

Hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia combinada (mixta): La mayoría de los pacientes son controlados con 10 mg de atorvastatina una vez al día. Una respuesta terapéutica se manifiesta a las dos semanas y la respuesta máxima generalmente se obtiene a las cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.

Hipercolesterolemia homocigota familiar: Generalmente 80 mg de atorvastatina con una reducción de más de 15% en los valores del LDL-colesterol (18-45%).

Hipercolesterolemia heterocigota familiar en pacientes pediátricos (10-17 años):

Dosis inicial recomendada: 10 mg/día.

Dosis máxima recomendada: 20 mg/día (dosis mayores a 20 mg no han sido estudiadas en dicha población). Las dosis deben individualizarse de acuerdo con la meta recomendada del tratamiento. Los ajustes deberán hacerse en intervalos de 4 semanas o más.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Atorvastatina está contraindicada en pacientes que tengan enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas con valores 3 veces mayores al límite superior normal.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis.

Uso en ancianos: No se observaron diferencias de seguridad, eficacia o en la consecución de los objetivos del tratamiento para el control de los lípidos entre los pacientes de edad avanzada y la población en general.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se presentara un caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y deben instituirse las medidas de apoyo que sean necesarias.

Debido a la extensa fijación del fármaco a las proteínas del plasma, no se espera que la hemodiálisis aumente significativamente la eliminación de atorvastatina.

PRESENTACIONES:

Caja con 60 tabletas con 10 mg o 20 mg.

Caja con 30 tabletas con 20 mg u 80 mg.

Caja con 28 o 56 tabletas con 40 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@liomont.com.mx

LABORATORIOS LIOMONT, S.A. de C.V.

Adolfo López Mateos No. 68, Col. Cuajimalpa

C.P. 05000, Cuajimalpa de Morelos

Ciudad de México, México

Reg. Núm. 224M2011 SSA IV

®Marca registrada