FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

GEL 0.05%:

Cada g de GEL contiene:

Tazaroteno 0.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 g.

Cada 100 g de GEL contienen:

Tazaroteno 50 mg

Excipiente, c.b.p. 100 g.

GEL 0.1%:

Cada g de GEL contiene:

Tazaroteno 1 mg

Excipiente, c.b.p. 1 g.

Cada 100 g de GEL contienen:

Tazaroteno 100 mg

Excipiente, c.b.p. 100 g.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TAZMERAL® a 0.05 y a 0.1% está indicado en el tratamiento tópico de:

• Psoriasis en placas (que no cubra más de 20% de la superficie corporal).

• Acné comedónico y papulopustular de leve a moderado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La aplicación tópica de un gel de tazaroteno a 0.1% (2.5 µg/cm2, dosis total de tazaroteno: 2 mg) permite una liberación directa del principio activo en la piel. A las 10 horas después de la aplicación en piel de individuos sanos y pacientes con psoriasis, aproximadamente 4-6% de la dosis permanece en el estrato córneo y 2% de la dosis se distribuye en la epidermis y dermis, lo que indica su mínima biodisponibilidad. El tazaroteno es rápidamente hidrolizado por esterasas a su metabolito activo, el ácido tazaroténico. El ácido tazaroténico no se acumula en tejido adiposo, sufre metabolismo adicional a sulfóxido y otros metabolitos polares (no lipofílicos), y es rápidamente eliminado vía urinaria y fecal, con una vida media de 18 horas, tras la aplicación tópica del tazaroteno en piel normal, con acné o psoriasis.

La absorción percutánea es similar en individuos sanos y pacientes con acné, menos de 6% del fármaco aplicado penetra a circulación sistémica (aún bajo oclusión), resultando en concentraciones plasmáticas por debajo de 1 µg/L, que no se incrementan con el tiempo (Bershard et al., 2002; Shalita et al., 2004a).

La biodisponibilidad sistémica del tazaroteno (medido como ácido tazaroténico) es baja, aproximadamente de 1% después de una o múltiples aplicaciones tópicas en piel sana. Asimismo, no se detecta un efecto de reservorio, cuando se analiza la piel 7 días después de la aplicación de tazaroteno.

No se detectó tazaroteno modificado en sangre después de una administración de gel a 0.05 ó 0.1 a 20% de la superficie corporal durante 10 horas en voluntarios masculinos sanos. El promedio máximo de las concentraciones plasmáticas de ácido tazaroténico fueron 0.33 y 0.47 µg/L, respectivamente, después de la aplicación de tazaroteno en gel a 0.05 ó 0.1%. Las áreas promedio bajo la curva concentración plasmática del fármaco-tiempo, fueron 10.3 y 14.6 µg/L•h, respectivamente y, el tiempo para la concentración plasmática máxima fue aproximadamente 15 horas. El promedio de vida media de eliminación plasmática fue de 20 horas aproximadamente.

La administración tópica de tazaroteno requiere dosis mucho más pequeñas que aquellas usualmente requeridas para los retinoides orales (isotretinoína, acitretina, etretinato) y el principio activo se distribuye directamente en los tejidos dérmicos blanco. La baja absorción sistémica y rápida eliminación del tazaroteno y ácido tazaroténico (vía orina y heces) resultan en una exposición sistémica limitada. Por lo tanto, el tazaroteno tópico tiene un bajo potencial de eventos adversos sistémicos y, es efectivo y seguro en el tratamiento de pacientes con acné.

Yu y cols.: (2003) realizaron un estudio aleatorizado, no ciego, de grupos paralelos, para evaluar la farmacocinética de tazaroteno a 0.1% bajo condiciones estándares de aplicación (solamente en la cara) o condiciones exageradas (15% de la superficie corporal, incluyendo la cara), después de una dosis simple y después de aplicaciones repetidas una vez al día en 10 pacientes con acné vulgar o en piel de 16 pacientes con fotodaño, durante 30 días.

Se tomaron muestras de sangre para medir las concentraciones plasmáticas de ácido tazaroténico. En las condiciones exageradas de aplicación, en los pacientes con acné, la concentración promedio máxima (Cmáx.) y los valores del área bajo la curva concentración-tiempo a las 24 horas (AUC) para el ácido tazaroténico fueron (media ± DS) 1.20 ± 0.41 µg/L (n = 10) y 17.0 ± -6.1 µg•h/L (n = 10), respectivamente, y ocurrieron en el día 15. La Cmáx.) simple máxima fue 1.91 µg/L. En las condiciones estándar de aplicación en pacientes con acné vulgaris, los valores promedio máximos de la Cmáx.) y AUC para el ácido tazaroténico fueron 0.10 ± -0.06 µg/L (n = 8)y 1.54 ± -1.01 µg•h/L (n = 8), respectivamente, y ocurrieron en el día 15.

En condiciones de aplicación exageradas en pacientes con fotodaño los valores promedio máximos de Cmáx. y AUC para el ácido tazaroténico fueron (media ± DS) 1.75 ± 0.53 µg/L (n = 16) y 23.8 ± 7.0 µg•h/L (n = 16) respectivamente, y ocurrieron en el día 22. La Cmáx. simple máxima fue 3.43 µg/L en el día 29. En las condiciones estándar de aplicación en pacientes con fotodaño, los valores.

Promedio máximos de Cmáx. y AUC para el ácido tazaroténico fueron 0.236 ± 0.255 µg/L (n = 8) y 2.44 ± 1.38 µg*h/L (n = 8), respectivamente, y ocurrieron en el día 15.

Se concluye que la farmacocinética del tazaroteno en pacientes con acné o piel con fotodaño son similares. Las concentraciones plasmáticas máximas del ácido tazaroténico después de una aplicación tópica de tazaroteno a 0.1% en cara fueron menores a 0.25 µg/L. El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas de ácido tazaroténico tras una aplicación en un área exagerada de superficie corporal fueron menos de 1.8 µg/L.

Farmacodinamia: Tras su aplicación tópica en una formulación no alcohólica, es rápidamente metabolizado en la piel a ácido tazaroténico (ácido carboxílico del tazaroteno), metabolito activo. El ácido tazaroténico tiene afinidad y selectividad de unión con los receptores RAR-ß y RAR-? (no activa los receptores RAR-a ni los RXR). Una vez unido a éstos, activa genes, uno de ellos con efecto antiproliferativo. Además a través de los RAR el tazaroteno produce una inhibición del MRP-8, factor relacionado con la inhibición de la migración neutrofílica y de la antileucoproteinasa, marcador de la hiperproliferación y diferenciación queratinocítica. De ésto se deduce su actividad sobre la inflamación, proliferación y diferenciación celular.

Sus principales indicaciones son el acné vulgar y la psoriasis. Se emplea a una concentración a 0.1% ó a 0.05% en gel, con una aplicación diaria por la noche durante 3-4 semanas, con lo que se consigue una disminución de las lesiones (Fernández y Armario, 2003). Una sola aplicación al día aumenta el cumplimiento del paciente con el tratamiento. Asimismo, la mayoría de los pacientes en un estudio clínico calificaron al tazaroteno, cosméticamente aceptable.

El mecanismo de acción del tazaroteno en el tratamiento de la psoriasis se desconoce. El tazaroteno tópico bloquea la inducción de la actividad de la ornitina descarboxilasa en la epidermis de ratones, lo que está asociado con proliferación celular e hiperplasia. En cultivos celulares y modelos de piel in vitro el tazaroteno suprime la expresión de MRP8, un marcador de inflamación presente en altos niveles en la epidermis de pacientes con psoriasis. En cultivos de queratinocitos humanos, inhibe la formación de la envoltura cornificada, cuya presencia es un elemento en la psoriasis. El tazaroteno también induce la expresión de un gen que es supresor del crecimiento en los queratinocitos y que inhibe la hiperproliferación epidermal en las placas en tratamiento.

El efecto terapéutico del tazaroteno en el tratamiento del acné puede deberse a su acción antiproliferativa, normalización de la diferenciación y efectos antiinflamatorios. El tazaroteno inhibe la acumulación de corneocitos en piel de ratones y la formación de queratina entrecruzada en cultivos de queratinocitos humanos.

La selectividad del tazaroteno hacia los receptores de ácido retinoico ß y ? minimiza los riesgos de eventos adversos. Los eventos adversos más frecuentes incluyen eritema, descamación, resequedad, sensación de quemazón, prurito de severidad media o moderada y, dependientes de la concentración. El grado de intolerancia dérmica varía entre los pacientes y puede estar relacionada con el vehículo empleado en la formulación. Estos efectos locales pueden minimizarse disminuyendo la exposición a la luz solar, evitando temperaturas extremas y usando humectantes.

El tazaroteno tiene un bajo potencial de causar eventos adversos sistémicos debido a que sólo una mínima cantidad es absorbida.

En circulación sistémica se detectan niveles de ácido tazaroténico, sin embargo, no se han relacionado con eventos adversos hematológicos, oftálmicos o metabólicos. Debido a su rápido metabolismo a metabolitos hidrofílicos es rápidamente eliminado del cuerpo. No se acumula sistémicamente.

No se ha asociado con sensibilización por contacto, fototoxicidad, reacciones fotoalérgicas ni carcinogenicidad. Tampoco se detectaron mediante radiografías cambios óseos clínicamente significativos, relacionados al tazaroteno, en tobillos ni columna cervical y torácica de 96 pacientes tratados con gel de tazaroteno a 0.05 ó 0.1% por más de un año.

Los estudios preclínicos mostraron que el tazaroteno tópico no es mutagénico, carcinogénico, ni afecta la fertilidad. Sin embargo, la administración oral de grandes dosis sí causa teratogenicidad en animales, pero no la administración tópica. Por lo tanto, el tazaroteno está contraindicado en mujeres embarazadas o con potencial de embarazo y deben ser informadas acerca del riesgo potencial del uso de retinoides durante el embarazo.

El tazaroteno es más eficaz que la tretinoína en la reducción del número de pápulas y comedones abiertos durante el tratamiento del acné, asimismo, logra una reducción más rápida en el número de pústulas. Su tolerabilidad es clínicamente comparable a la de la tretinoína y el adapaleno.

CONTRAINDICACIONES:

• El uso de tazaroteno gel a 0.05 ó 0.1% está totalmente contraindicado durante el embarazo y/o lactancia debido a que ha demostrado ser teratogénico en estudios con animales.

• Hipersensibilidad al tazaroteno o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La administración de tazaroteno está contraindicada en mujeres embarazadas o con potencial de embarazo. Si la paciente está embarazada o se embaraza durante el tratamiento con tazaroteno, se debe discontinuar el tratamiento y debe ser informada acerca del riesgo potencial del uso de retinoides durante el embarazo. Se debe emplear un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con tazaroteno. Se sugiere que 2 semanas antes de comenzar la administración de este producto se debe tener un resultado negativo de una prueba de embarazo en muestra de sangre.

Lactancia: Se ha detectado tazaroteno en la leche de ratas lactantes. Debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o discontinuar el uso del medicamento, considerando la relación riesgo/beneficio.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de este medicamento en pacientes menores de 12 años.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Durante los estudios clínicos las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con tazaroteno tópico fueron: resequedad de la piel, prurito, eritema, sensación de quemazón y descamación.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios en ratas no han demostrado que el tazaroteno tenga efectos carcinogénicos o dañe la fertilidad. Asimismo, en los ensayos Ames el tazaroteno demostró ser no mutagénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración de formulaciones con tazaroteno debe realizarse con precaución cuando el paciente también está tomando medicamentos fotosensibilizadores (tetraciclinas, tiazidas, fluoroquinolonas, fenotiacinas, sulfonamidas, etcétera), debido al riesgo potencial de aumentar la fotosensibilidad. El uso de terapia tópica concomitante contra el acné deberá utilizarse sólo bajo supervisión médica debido al posible efecto irritativo acumulado.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta el momento no se tienen reportes al respecto.

PRECAUCIONES GENERALES:

• Todos los pacientes deben ser informados de los riesgos teratogénicos. Se debe tener un estricto método anticonceptivo y un resultado negativo de prueba en muestra de sangre, máximo 2 semanas antes de comenzar el tratamiento, el cual se sugiere debe empezar durante el periodo menstrual.

• Indicado para uso exclusivamente dermatológico. Solamente para uso externo. Debe aplicarse únicamente en las áreas afectadas.

• Deberá evitarse el contacto con los ojos, párpados y mucosas. En caso de contacto con los ojos, lávelos bien con agua fría; si las molestias oculares persisten, consulte de inmediato a su médico.

• No se debe aplicar si la piel presenta quemaduras solares, eccema o alguna otra patología dermatológica crónica.

• Debe evitarse la aplicación tópica de productos queratolíticos, abrasivos, astringentes o depilatorios en la zona tratada y durante el tiempo que dure el tratamiento. No se deben realizar procedimientos como dermoabrasión, quimioexfoliación, láser, etcétera, durante el tratamiento con tazaroteno tópico y/o hasta que el médico tratante lo autorice.

• Debe evitarse al mínimo la exposición a la radiación solar. Se debe emplear un protector solar al menos con un FPS 30.

• No debe utilizarse por personas con sensibilidad inherente a la luz solar.

• La administración de formulaciones con tazaroteno debe realizarse con precaución cuando el paciente también está tomando medicamentos fotosensibilizadores (tetraciclinas, tiazidas, fluoroquinolonas, fenotiacinas, sulfonamidas, etcétera), debido al riesgo potencial de aumentar la fotosensibilidad.

• Si se presentan reacciones adversas excesivas (prurito, enrojecimiento, sensación de quemazón o descamación), se debe reducir la dosis aplicada (frecuencia o concentración utilizada) o discontinuar el tratamiento.

• No se debe recomendar el uso de tazaroteno, bajo ninguna circunstancia, a personas que presenten acné, aunque sea similar al suyo.

Información general:

1. El gel con tazaroteno a 0.05 ó 0.1% debe ser utilizado de acuerdo con las indicaciones del médico.

2. Es exclusivamente para uso externo.

3. Evite el contacto con los ojos y con el interior de la nariz, boca y membranas mucosas, ya que el producto puede ser irritante.

4. Los pacientes que estén siendo tratados con tazaroteno gel a 0.05 ó 0.1% no deben utilizar otra preparación tópica (farmacéutica o cosmética) para acné o psoriasis, a menos que sea indicada por el médico.

5. Los pacientes deben reportar de forma inmediata cualquier reacción adversa local a su médico.

6. Asimismo, en caso de empeoramiento del acné o psoriasis se deberá suspender la aplicación del medicamento y contactar al médico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Tópica.

Dosis: Antes de aplicar el tazaroteno gel a 0.05 ó 0.1% el área afectada deberá lavarse con agua y jabón neutro y secarse adecuadamente.

Se debe aplicar una capa delgada (2 mg/cm2) del tazaroteno gel a 0.05 ó 0.1% diariamente por las noches en toda el área afectada por el acné o psoriasis, hasta por 12 semanas, o como lo indique el médico. No se debe aplicar en un área mayor a 20% de la superficie corporal.

Si adicionalmente se están administrando emolientes, éstos se deben aplicar al menos 1 hora antes de la aplicación del tazaroteno gel a 0.05 ó 0.1%.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El uso excesivo de tazaroteno gel a 0.05 ó 0.1% puede provocar un aumento en los eventos adversos: eritema, descamación y malestar general.

El tazaroteno gel a 0.05 ó 0.1% no es para uso oral. La ingesta del tazaroteno gel a 0.05 ó 0.1% puede causar los mismos eventos adversos asociados a la administración oral excesiva de vitamina A (hipervitaminosis A) u otros retinoides.

PRESENTACIONES:

Cajas con tubo con 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ó 60 g.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente, a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se aplique en niños menores de 12 años.

Hecho en México por:

LABORATORIOS DERMATOLÓGICOS DARIER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 144M2008, SSA IV

EEAR-07330022580038/R2008

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