FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Levetiracetam 500 mg, 1000 mg
Excipiente, cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TAMLET-T contiene levetiracetam, un etil análogo del piracetam (un nootropo con efecto antimioclónico). Su espectro antiepiléptico como monoterapia es amplio, ya que es eficaz en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia.

TAMLET-T está indicado como terapia combinada con otros anticonvulsivantes para el manejo de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 4 años y adultos con epilepsia.

TAMLET-T es empleado en el tratamiento de crisis mioclónicas en adultos y niños mayores de 12 años. Así como en el caso de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y epilepsia generalizada idiopática en adultos y niños mayores de 6 años con epilepsia idiopática generalizada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Levetiracetam es un fármaco compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e intersujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Absorción: Levetiracetam se absorbe de manera rápida y completa, tiene una biodisponibilidad del 100%, su absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos. Las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) se registran en 1.3 horas tras su administración. La concentración en estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar su administración dos veces al día. Las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) alcanzadas son de 31 y 43 μg/mL, posterior a una dosis de 1000 mg y a la de 1000 mg dos veces al día, respectivamente.La tasa de absorción de este fármaco es independiente de la dosis y no se altera por la ingesta de alimentos.

Distribución: Levetiracetam y sus metabolitos no se unen de manera significativa a las proteínas plasmáticas (< 10%) y presenta un volumen de distribución de aproximadamente 0.5 a 0.7 L/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Metabolismo: Levetiracetam no es ampliamente metabolizado en humanos. Aproximadamente el 24% de la dosis administrada se metaboliza por hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito principal, ucb L057, no es mediada por las isoformas hepáticas del citocromo P-450. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Adicionalmente se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis). Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis. No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas hepáticas principales del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1, UGT1A6) y de la hidrolasa epóxica. Además, levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico. En cultivo de hepatocitos humanos, levetiracetam tiene un efecto mínimo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 μg/mL); sin embargo, a concentraciones aproximadas a Cmax, que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1500 mg/dos veces al día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de levetiracetam con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

Eliminación: Aproximadamente el 66% de la dosis administrada se excreta vía renal sin cambios. La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 hora y no varía con la dosis. El aclaramiento total medio fue de 0.96 mL/min/kg.

La vía principal de excreción es la urinaria, por lo menos el 95% de la dosis, (aproximadamente el 93% de la dosis se excreta en un periodo de 48 horas). La eliminación vía fecal cuenta únicamente con es de 0.3% de la dosis. La excreción urinaria acumulada del levetiracetam y su metabolito primario durante las primeras 48 horas, registró el 66% y el 24% de la dosis. La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 mL/min/kg respectivamente, lo que indica que levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa, además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Poblaciones especiales:

Adultos mayores: La vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Niños (de 4 a 12 años): Después de una administración única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media de levetiracetam fue de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustada al peso fue de 1.43 mL/min/kg, aproximadamente 30% mayor en los adultos. Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (4 a 12 años), levetiracetam fue rápidamente absorbido.

La concentración plasmática pico se observó a 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para concentración plasmática pico área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 mL/min/kg.

Insuficiencia renal: La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa. En pacientes con anuria en enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente. La remoción fraccional de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Insuficiencia hepática: En sujetos con disfunción hepática leve (NiñoPugh A) a moderada (NiñoPugh B), la farmacocinética del levetiracetam fue sin cambios. En sujetos con disfunción hepática severa (NiñoPugh C), la depuración total fue del 50% de la de sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la disminución. No se necesita ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. En pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de la creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina es < 70 mL/min.

Farmacodinamia: Levetiracetam es un antiepiléptico derivado de la pirrolidona no presenta un efecto selectivo y crónico, disminuye el glutamato liberado de neuronas excitatorias, actúa como segundo mensajero en los canales proteicos al disminuir la conductancia de los iones Ca++, K++; así como la recaptación de neurotransmisores excitatorios. Levetiracetam suprime la inhibición alostérica (zinc) y la decarboxilación del GABA, por lo que aumenta en las sinapsis. No actúa en neuronas normales, pero sí en neuronas con mecanismo paroxístico.

Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de los depósitos intraneuronales. Adicionalmente, revierten parcialmente las disminuciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Además, levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se considera está involucrada en la fusión de las vesículas y exocitosis de los neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un orden de rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que se correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales con convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo. En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuesta fotoparoxística) han confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico de levetiracetam.

CONTRAINDICACIONES: TAMLET-T está contraindicado en caso de hipersensibilidad a levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona y/o componentes de la fórmula. No se use en embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen reportes de estudios sobre el uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos por lo que este fármaco no debe administrarse en el embarazo, a menos que el beneficio justifique el riesgo potencial. Como con el uso de otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo pudieran afectar la concentración plasmática de levetiracetam. Sin embargo, no se han encontrado reportes que demuestren la disminución de la concentración plasmática de levetiracetam durante el embarazo. La discontinuación del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la enfermedad y dañar a la madre y al feto.

Levetiracetam se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda suspender la lactancia durante su uso.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios clínicos controlados en los que participaron 1,023 pacientes con epilepsia, los datos de seguridad reunidos en adultos demostraron que el 46.4% y el 42.2% experimentaron efectos indeseables con levetiracetam y con placebo, respectivamente. El 2.4% y el 2% sufrieron efectos adversos serios, respectivamente.

Los eventos adversos comúnmente reportados fueron somnolencia, astenia y mareos. En la recopilación del análisis de seguridad, no hubo evidencia de una relación dosis-respuesta aunque la incidencia y severidad de los eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo.

En un estudio clínico (monoterapia), 49.8% de los pacientes tratados con levetiracetam experimentaron cuando menos un evento adverso indeseable relacionado con este fármaco. Los eventos adversos más frecuentemente fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio en pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) mostró que 55.4% de los pacientes con levetiracetam y 40.2% con placebo experimentaron efectos indeseables. Los eventos adversos serios fueron experimentados por 0.0% de los pacientes tratados con levetiracetam y 1.0% con placebo. Los efectos indeseables más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron: Somnolencia, hostilidad, nerviosismo, inestabilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y dolor de cabeza. Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos con excepción de los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6% contra 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños al compararse con los adultos.

Un estudio realizado en adolescentes y adultos (12 a 65 años) con convulsiones mioclónicas, mostró que el 33.3% de los pacientes en el grupo con levetiracetam y 30.0% con placebo experimentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron dolor de cabeza y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con epilepsia parcial (30.0% contra 46.4%).

En un estudio realizado en niños y adultos (4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, se encontró que el 39.2% de los pacientes con levetiracetam y 29.8% con placebo presentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. El efecto adverso más comúnmente reportado fue la fatiga.

Los eventos adversos indeseables reportados comúnmente con levetiracetam concentrado fueron dolor de cabeza y mareos. La incidencia de efectos indeseables (eventos adversos considerados posiblemente a levetiracetam por el investigador) de estudios clínicos controlados fueron:

Trastornos generales y condición del sitio de administración: Astenia.

Efectos sobre el sistema nervioso central:

Muy común: somnolencia/fatiga.

Comunes: amnesia, ataxia, convulsiones, mareos, dolor de cabeza, hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria.

Trastornos del sistema sanguíneo:

Común: trombocitopenia.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito.

Trastornos psiquiátricos:

Comunes: agresión, agitación, depresión, debilidad emocional/cambio de humor, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastornos de la personalidad, pensamiento anormal.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Comunes: anorexia, incremento de peso. El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra levetiracetam en combinación con topiramato.

Padecimientos del oído y del laberinto:

Común: vértigo.

Trastornos de la visión:

Comunes: diplopía y visión borrosa.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo:

Común: mialgia.

Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento:

Comunes: heridas accidentales.

Infecciones e infestaciones:

Comunes: infección, nasofaringitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Común: exacerbación de la tos.

Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo: Comunes: eccema, prurito, erupción.

Experiencia postcomercialización:

Además de los eventos adversos reportados durante el desarrollo de estudios clínicos, los siguientes eventos adversos han sido reportados en la experiencia postcomercialización. Los datos son insuficientes para soportar un estimado de su incidencia en la población a ser tratada.

Efectos hematológicos y del sistema linfático: Leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con la supresión de médula identificada en algunos de los casos).

Efectos psiquiátricos: Comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión, alucinación, trastornos sicóticos, suicidios, intentos de suicidio o ideas suicidas.

Efectos del sistema nervioso: Parestesia.

Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, en varios casos, la recuperación fue observada cuando el levetiracetam fue discontinuado.

Efectos gastrointestinales: Pancreatitis.

Efectos hepatobiliares: Hepatitis, trastornos del hígado.

Investigaciones: Prueba de función hepática anormal, pérdida de peso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos. No se observaron eventos adversos en los estudios clínicos pero si se observaron en ratas y, en menor medida, en ratones a niveles similares a los de exposición en el humano; también, con una posible relevancia clínica, cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: .

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen reportes hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda que el retiro de levetiracetam se realice gradualmente (p. e., en adultos, disminuir la dosis de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

En pacientes con disfunción renal se puede requerir el ajuste de la dosis. En caso de disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis.

Se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Por lo que se recomienda monitorizar a los pacientes para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicida, debe considerarse el tratamiento adecuado.

La dosis en pacientes con insuficiencia renal se debe ajustar.

Este medicamento puede disminuir las habilidades para la operación de maquinaria, conducción de vehículos y/o realización de actividades que requieran movimientos rápidos y precisos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

TAMLET-T debe ser ingerido con una cantidad suficiente de líquido y puede administrarse con o sin los alimentos.

Monoterapia:

Adultos y niños mayores de 16 años, la dosis inicial es de 250 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosis terapéutica de 500 mg dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica con 250 mg dos veces al día cada 2 semanas. La dosis máxima es de 3 000 mg/día.

Terapia combinada:

Crisis parciales con o sin generalización:

Adolescentes de 12 años a 18 años (peso mayor a 50 kg) y adultos, la dosis inicial es de 500 mg dos veces al día. De acuerdo a la respuesta y tolerancia de cada paciente, la dosis se puede incrementar hasta los 3 000 mg/ día divididos en dos ingestas. Los incrementos o decrementos de la dosis pueden ser de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas. La dosis máxima es de 3 000 mg/día.

Adultos mayores (mayores de 65 años): Se recomienda el ajuste de la dosis en caso de función renal comprometida.

Niños de 4-11 años y adolescentes de 12 a 17 años (peso inferior a 50 kg), la dosis inicial es de 10 mg/Kg dos veces al día. En caso necesario, de acuerdo a la respuesta y tolerancia, la dosis puede incrementarse hasta 30 mg/Kg/día dos veces por día. Los incrementos o decrementos de la dosis no deben exceden de 10 mg/ kg/ día cada dos semanas. Debe emplease la dosis menor efectiva.

Dosis recomendada para niños y adolescentes:

Niños menores de 4 años de edad: No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años de edad.

Insuficiencia Renal:

(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.

(2) Después de la diálisis se recomienda una dos suplementaria de 250 a 500 mg.

Niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que ésta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 mL/min.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosis de levetiracetam son: Somnolencia, agitación, depresión respiratoria, disminución del nivel de conciencia y coma.

El tratamiento recomendado en caso de sobredosificación es lavado gástrico, inducción de la emesis. No existe un antídoto específico que contrarreste los efectos de levetiracetam. También se deben dar medidas de sostén y vigilancia de signos vitales. La diálisis ha demostrado ser de ayuda para la rápida eliminación de levetiracetam y su metabolito (60 y 74%, respectivamente).

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20, 30 o 60 tabletas con 500 mg o 1000 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada. Consérvese el frasco bien cerrado. Consérvese a no más de 30° C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Su uso en el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. No se use en menores de 4 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre junto con bebidas alcohólicas. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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