FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Malato de sunitinib 16.7, 33.40, 66.80 mg

equivalente a de sunitinib
(respectivamente) 12.5, 25, 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Sunitinib está indicado para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) después de la falla del tratamiento con mesilato de imatinib debido a resistencia o intolerancia (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Sunitinib está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico nunca tratado (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Sunitinib está indicado para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico después de la falla de la terapia basada en citocinas (véase Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas).

Sunitinib está indicado para el tratamiento del tumor neuroendocrino del páncreas bien diferenciado irresecable (pNET).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de sunitinib y malato de sunitinib ha sido evaluada en 135 voluntarios sanos y en 266 pacientes con tumores sólidos.

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) se observaron generalmente entre 6-12 horas (Tmáx.) después de la administración oral. Los alimentos no afectaron la biodisponibilidad de sunitinib.

Distribución: La unión in vitro de sunitinib y de su metabolito primario activo a las proteínas plasmáticas humanas fue de 95 y 90%, respectivamente, sin aparente dependencia con la concentración en el rango de 100-4000 ng/ml. El volumen de distribución aparente (Vd/F) de sunitinib fue grande —2230 L—, indicando su distribución hacia los tejidos. En el rango de dosis de 25-100 mg, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC) y la Cmáx. aumentaron proporcionalmente con la dosis.

Metabolismo: Los valores de Ki calculados para todas las isoformas CYP evaluadas in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11) indicaron que es improbable que el sunitinib y su metabolito activo principal tengan interacciones clínicamente relevantes con medicamentos que puedan ser metabolizados por estas enzimas.

Estudios in vitro indicaron que sunitinib no induce ni inhibe enzimas CYP principales, incluyendo CYP3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

El sunitinib es metabolizado principalmente por la enzima del citocromo P-450, CYP3A4, para producir su metabolito activo principal, que posteriormente es metabolizado por CYP3A4. El metabolito activo principal abarca de 23 a 37% de la exposición total.

Eliminación: La excreción ocurre principalmente vía heces (61%) con eliminación renal del medicamento y sus metabolitos correspondientes al 16% de la dosis administrada. El sunitinib y su metabolito activo principal fueron los principales compuestos relacionados con el medicamento identificados en plasma, orina y heces, representando 91.5, 86.4 y 73.8% de la radiactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se identificaron metabolitos menores en orina y heces, pero generalmente no se detectaron en el plasma. La depuración oral total (CL/F) varió entre 34-62 L/hr con una variabilidad interpaciente de 40%. Después de la administración de una dosis oral individual en voluntarios sanos, el tiempo de vida media terminal de sunitinib y su metabolito activo primario desetilo fueron de aproximadamente 40-60 horas y 80-110 horas, respectivamente.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Insuficiencia hepática: Sunitinib y su metabolito activo son principalmente metabolizados mediante el hígado. Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de sunitinib fueron similares en sujetos con deterioro hepático leve (Child-Pugh Clase A) o moderado (Child-Pugh Clase B) en comparación con sujetos con funcionamiento hepático normal. El sunitinib no ha sido estudiado en sujetos con deterioro hepático severo (Child-Pugh Clase C).

Insuficiencia renal: Los análisis farmacocinéticos de la población demostraron que la farmacocinética de sunitinib se mantuvo inalterada en los pacientes con depuraciones de creatinina calculadas en el rango de 42-347 ml/min. Las exposiciones sistémicas tras una toma única de sunitinib fueron similares en sujetos con insuficiencia renal severa (Dep. creat.r < 30 ml/min) comparado con sujetos con función renal normal (Dep. creat. > 80 ml/min). Aunque sunitinib y su metabolito primario no fueron eliminados a través de la hemodiálisis en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal (ERET), la exposición sistémica total resultó 47% más baja para sunitinib y 31% para su metabolito primario en comparación con los sujetos con función renal normal.

Electrofisiología cardiaca: Se investigó la prolongación del intervalo QT en un estudio en fase 1 con 24 pacientes evaluables, con edad de 20-87 años con malignidades avanzadas. A concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio promedio de QTcF (corrección de Frederica) máximo desde la línea basal fue 9.6 mseg (CI del 95%, 15.1 mseg). A aproximadamente el doble de las concentraciones terapéuticas, el cambio promedio de QTcF máximo desde la línea basal fue 15.4 mseg (CI del 90%, 22.4 mseg). La moxifloxacina (400 mg) utilizada como un control positivo mostró un cambio QTcF promedio máximo de 5.6 mseg desde la línea basal. Ningún sujeto experimentó un efecto sobre el intervalo QTc mayor al grado 2 (CTCAE v.3.0). Ningún paciente presentó arritmia cardiaca (véase Precauciones generales).

Farmacocinética plasmática: Después de la administración de una sola dosis oral a voluntarios sanos, las vidas medias de eliminación de sunitinib y su metabolito activo principal fueron aproximadamente 40-60 horas y 80-110 horas, respectivamente. Con la administración diaria repetida, el sunitinib se acumuló de 3 a 4 veces, mientras que el metabolito activo principal se acumuló de 7 a 10 veces. Las concentraciones en estado estable de sunitinib y su metabolito activo principal se alcanzan en el lapso de 10 a 14 días. En el día 14, las concentraciones plasmáticas combinadas de sunitinib y su metabolito activo son de 62.9-101 ng/ml, que son las concentraciones meta predichas con base en los datos preclínicos, capaces de inhibir in vitro la fosforilación del receptor y que resultan en la reducción del crecimiento/estancamiento tumoral in vivo. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo principal con la administración diaria repetida ni con la repetición de los ciclos en los regímenes de dosificación evaluados.

Las farmacocinéticas fueron similares en todas las poblaciones de tumores sólidos evaluados y en los voluntarios sanos.

Farmacocinética de la población: Los análisis farmacocinéticos de la población de los datos demográficos indicaron que no hubo efectos clínicamente relevantes de la edad, peso corporal, depuración de creatinina, género, raza o calificación ECOG (por sus siglas en inglés) sobre la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo principal.

Peso, estado de desempeño: Los análisis farmacocinéticos de la población de los datos demográficos indican que no hay ajustes de la dosis inicial por peso o el desempeño del Grupo de Oncología de Cooperativa Oriental (ECOG, por sus siglas en inglés).

Género: Los datos disponibles indican que las mujeres pueden tener una depuración aparente (CL/F) de sunitinib menor que los hombres en aproximadamente 30%: esta diferencia, sin embargo, no necesita ajustes en dosis inicial.

Propiedades farmacodinámicas: Sunitinib inhibe múltiples receptores de tirosina cinasa (RTK) que están implicados en el crecimiento tumoral, angiogénesis patológica, y progresión metastásica del cáncer. Sunitinib fue identificado como un inhibidor de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRa y PDGFRß), receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), receptor del factor de células madre (KIT), tirosina cinasa-3 (FLT3) similar a Fms, receptor del factor estimulador de colonias Tipo 1 (CSF-1R), y receptor del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (RET). La inhibición que ejerce sunitinib sobre la actividad de estos RTK se ha demostrado en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición de la función se ha demostrado en ensayos de proliferación celular. El metabolito primario presenta una potencia similar comparada con la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares.

El sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples RTK (PDGFRß, VEGFR2, KIT) en injertos tumorales con expresión de blancos RTK in vivo y demostró capacidad de inhibición del crecimiento tumoral o regresión tumoral y/o inhibió las metástasis en algunos modelos experimentales de cáncer. El sunitinib demostró capacidad para inhibir in vitro el crecimiento de células tumorales expresando blancos RTK no-regulados (PDGFR, RET o KIT) para inhibir in vivo la angiogénesis tumoral, dependiendo del PDGFRß y del VEGFR2.

Estudios clínicos: La seguridad y la eficacia clínica de sunitinib se ha estudiado en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) resistentes al imatinib (es decir, en quienes experimentaron progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con imatinib) o en pacientes intolerantes al imatinib (es decir, en quienes experimentaron una toxicidad significativa durante el tratamiento con imatinib, que impidió seguir el tratamiento), así como en pacientes con carcinoma de células renales metastásico (CCRm).

La eficacia se estableció con base en el tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor (TTP, por sus siglas en inglés) y en un aumento de la supervivencia para el CCRm.

La eficacia se estableció con base en la supervivencia libre de progresión (SLP) y en los índices de respuesta objetiva (IRO) para CCRm nunca tratado y refractario a las citocinas, respectivamente.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): Se realizó un estudio inicial, abierto, con escalamiento de dosis, en pacientes con GIST, después del fracaso del imatinib (mediana de la dosis diaria máxima 800 mg) debido a resistencia o intolerancia. Se reclutaron 97 pacientes para diferentes dosis y duración de los regímenes de tratamiento; 55 pacientes recibieron 50 mg con el régimen de dosificación recomendado de 4 semanas sí/2 semanas no (“Régimen 4/2”). En este estudio, la mediana de TTP y SLP fue de 34.0 semanas (CI del 95% = 22.0-46.0 semanas).

Se realizó un estudio en fase 3 con sunitinib, con distribución aleatoria, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con GIST que no toleraron, o experimentaron progresión de la enfermedad, durante o después del tratamiento con imatinib (mediana de la dosis diaria máxima 800 mg). En este estudio, 312 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente (2:1) para recibir 50 mg de sunitinib o placebo por vía oral una vez al día, aplicando el Régimen 4/2, hasta la progresión de la enfermedad o retiro del estudio por algún otro motivo (207 pacientes recibieron sunitinib y 105 pacientes recibieron placebo). El criterio de valoración de eficacia primaria del estudio fue el TTP (valorado mediante la revisión independiente), definido como el tiempo transcurrido desde la distribución aleatoria, hasta la primera documentación de progresión objetiva del tumor. Los objetivos secundarios incluyeron SLP, IRO y supervivencia global (SG).

En el momento de efectuarse el análisis preliminar previamente especificado, la mediana de TTP en sunitinib fue de 28.9 semanas (95% CI = 21.3-34.1 semanas), evaluado por el Investigador y 27.3 semanas (95% CI = 16.0-32.1 semanas) evaluado por el comité de monitoreo y seguridad de datos, un incremento estadísticamente significativo que el TTP de 5.1 semanas (95% CI = 4.4-10.1 semanas) que el evaluado por el Investigador y 6.4 semanas (95% CI = 4.4-10.0 semanas) que el evaluado por el comité de monitoreo y seguridad de datos. La diferencia en supervivencia general fue estadísticamente a favor del sunitinib [proporción de riesgo: 0.491 (95% CI 0.290-0.831)]; el riesgo de muerte fue dos veces mayor en pacientes en el grupo de placebo comparado con el grupo de sunitinib. Información adicional de eficacia se presenta a continuación en la tabla 1.

Después del análisis preliminar positivo de eficacia y seguridad, a recomendación independiente del comité de monitoreo y seguridad de datos (DSMB, por sus cifras en inglés), se suspendió el cegamiento del estudio y se ofreció a los pacientes en el grupo de placebo, un tratamiento de sunitinib de etiqueta abierta.

Un total de 255 pacientes recibieron sunitinib en la fase de tratamiento no cegada del estudio, Incluyendo 99 pacientes quienes se trataron inicialmente con placebo. En este análisis final, el grupo de placebo incluyó aquellos pacientes aleatorizados al placebo quienes posteriormente recibieron el tratamiento de sunitinib.

Los análisis finales de criterios de valoración primarios y secundarios del estudio reafirmaron los resultados obtenidos en el tiempo del análisis preliminar, como se muestra en la tabla 1 a continuación:

Tabla 1. Resumen de criterios de valoración de eficacia (población ITT)

a Los resultados del tratamiento doble ciego pertenecen a la población ITT y se utiliza la medida de radiólogo central, como sea apropiado.

b Los resultados de eficacia para los 99 sujetos quienes pasaron del tratamiento con placebo a sunitinib después de la interrupción del cegamiento. La línea basal se reajustó al momento del cambio y los análisis de eficacia se basaron en la evaluación de los investigadores.

c Los números SLP preliminares se han actualizado con base en el recálculo de los datos originales.

d Los resultados de IRO se presentan como el porcentaje de sujetos con respuesta confirmada con el IC 95%.

e No se alcanzó la mediana porque los datos no eran maduros todavía.

De aquellos pacientes aleatorizados al grupo sunitinib, 62.7% sobrevivieron más de un año. 35.5% sobrevivieron más de 2 años y 22.3% sobrevivieron más de 3 años.

En general, el estudio demostró una mejora estadística y clínicamente significativa en TTP, el criterio de valoración primario, para sunitinib más el mejor cuidado de soporte comparado con el mejor cuidado de soporte más placebo.

Carcinoma de células renales:

CCRm nunca tratado: Se realizó un estudio aleatorizado en fase 3 para comparar el sunitinib como agente único con el IFN-a en pacientes con CCRm nunca tratado. El objetivo primario fue comparar PFS en pacientes que recibieron sunitinib versus pacientes que recibieron IFN-a. Los objetivos secundarios incluyeron seguridad de TTP, IRO, SG y los resultados reportados por los pacientes (RRP). Setecientos cincuenta (750) pacientes fueron distribuidos aleatoriamente (1:1) para recibir 50 mg de sunitinib una vez al día con el Régimen 4/2 o para recibir IFN-a administrado subcutáneamente a 9 MIU tres veces a la semana.

Los pacientes son tratados hasta la progresión de la enfermedad o el retiro del estudio por otro motivo.

La población ITT para este análisis interino incluyó 750 pacientes, 375 distribuidos aleatoriamente a sunitinib y 375 a IFN-a. El estado de desempeño de ECOG, la raza, género y edad basales fueron comparables y balanceados entre los grupos de sunitinib e IFN-a. En la tabla 2 se muestran las características demográficas y de los pacientes. El sitio más común que presentó metástasis en la selección fue el pulmón (78 vs 80%, respectivamente), seguido por los ganglios linfáticos (58 vs 53%, respectivamente), y los huesos (30% en cada grupo); la mayoría de los pacientes tuvo sitios metastásicos múltiples (2 o más) en la línea basal (80 vs 77%, respectivamente).

Tabla 2. Línea basal de demografía en el estudio de primer tratamiento para CCRm

a Los pacientes tuvieron apropiado estado general ECOG GOCO de 1 durante el escrutinio, que cambió a 2 en la línea basal.

La duración media del tratamiento fue de 11.1 meses (rango: 0.4-46.1) para el tratamiento con sunitinib y 4.1 meses (rango: 0.1-45.6) para tratamiento con IFN-a. Las interrupciones de dosis ocurrieron en 202 pacientes (54%) en sunitinib y 141 pacientes (39%) en IFN-a. Las reducciones de dosis ocurrieron en 194 pacientes (52%) en sunitinib y 98 pacientes (27%) en IFN-a. La razón de descontinuación debida a reacciones adversas fueron 20% para sunitinib y 23% para IFN-a. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o retiro del estudio. El criterio de valoración de eficacia primaria fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Un análisis preliminar planeado mostró una ventaja estadísticamente significativa para el sunitinib sobre el IFN-a en el criterio de valoración primario de SLP, con SLP para sunitinib más del doble que para IFN-a (47.3 y 22.0 semanas, respectivamente). El criterio de valoración secundario de IRO fue más de cuatro veces mayor para sunitinib que para IFN-a (27.5% y 5.3%, respectivamente). Los datos no estaban suficientemente maduros para determinar el beneficio de supervivencia general; en el tiempo de este análisis preliminar, 374 de 750 pacientes reclutados (50%) continuaron en el estudio, 248/375 (66%) en el grupo de sunitinib y 126/375 (34%) en el grupo de IFN-a.

En el momento del análisis final hubo una ventaja estadística significativa para el sunitinib sobre el IFN-a en el criterio de valoración de SLP (véase tabla 3 y figura 1). En los factores preespecíficos de estratificación de DHL (> 1.5 LSN contra £ 1.5 LSN), el estado funcional ECOG (0 contra 1), y antes de la nefrectomía (sí contra no), la proporción de peligro favoreció a sunitinib sobre IFN. La evaluación por radiología central se descontinuó una vez que se alcanzó el criterio de valoración primario. El IRO determinado por la evaluación de los investigadores fue de 46% (IC de 95%: 41,51) para el grupo de sunitinib y 12% (IC de 95%: 9,16) para el grupo IFN-a (p<0.001) (véase tabla 3).

Los resultados fueron similares en los análisis de soporte y fueron robustos al controlar la demografía (edad, género, raza y estado funcional) y los factores de riesgo conocidos. Para 262 de 750 pacientes (35%) sin factores de riesgo MSKCC, la mediana SLP fue 64.1 semanas en el grupo sunitinib y 34.1 semanas en el grupo IFN-a (HR 0.447, 95% CI [0.313-0.640]); para 424 pacientes (56%) con 1 ó 2 factores de riesgo, la mediana PFS fue 46.6 semanas en el grupo sunitinib y 16.1 semanas en el grupo IFN-a (HR 0.547, IC de 95% [0.423-0.707]); y para 47 pacientes (6%) con ³ 3 factores de riesgo, la mediana de SLP fue de 12.1 semanas en el grupo de sunitinib y 5.7 semanas en el grupo IFN-a (HR 0.679, IC 95% [0.330-1.398]).

Como se muestra en la Figura 2, el tratamiento de sunitinib fue asociado con supervivencia mayor en comparación con IFN-a. La mediana de SG fue 114.6 semanas para el grupo de sunitinib (IC de 95%: 100.1-142.9) y 94.9 semanas para el grupo IFN-a (IC de 95%: 77.7-117.0) [HR = 0.821 (IC de 95%: 0.673-1.001); p = 0.0510 por prueba de rango logarítmico, p = 0.013 por prueba Wilcoxon] En el análisis estratificado (DHL> contra £ 1.5 x LSN, estado de desempeño ECOG 0 contra ³ 1, en ausencia o presencia de nefrectomía previa), el HR fue 0.818 (IC de 95%: 0.699 a 0.999; p = 0.049 por prueba de rango logarítmico). La mediana de SG para el grupo IFN-a incluye 25 pacientes que descontinuaron el tratamiento IFN-a debido a progresión de enfermedad y cruzaron a tratamiento con sunitinib. Después de la descontinuación del estudio, 213 pacientes en el grupo IFN-a recibieron un tratamiento de cáncer posterior al estudio, incluyendo a incluyendo a 32% que recibieron sunitinib; 182 pacientes del grupo de sunitinib recibieron tratamiento para el cáncer después del estudio, incluyendo a 11% que recibieron sunitinib. En análisis posthoc los pacientes censurados que pasaron del tratamiento de IFN-a al tratamiento de sunitinib al momento del cambio, la mediana SG fue 114.6 contra 86.7 semanas (rango de riesgo no estratificado: 0.808; p = 0.0361 por prueba de rango logarítmico; p = 0.0081 por prueba Wilcoxon). Cuando se excluyeron los pacientes que recibieron terapias anticáncer posestudio, la mediana de SG fue 121.9 contra 61.3 semanas en sunitinib contra IFN-a respectivamente (HR: 0.647; IC de 95%: 0.482 a 0.867; p = 0.0033 por prueba de rango logarítmico; p = 0.0013 por prueba Wilcoxon).

Tabla 3. Resultados de eficacia CCRm

CI= Intervalo de confianza, NA = No aplica.

* La Mediana DR no se ha alcanzado todavía.

** Los datos no son suficientemente maduros para determinar el límite superior de confianza.

a Evaluado por laboratorio central de radiología cegado: el escaneo de 90 pacientes no se había leído al momento del análisis.

b Evaluado por investigadores.

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de SLP en estudio de primer tratamiento para CCRm (Población con intención de tratar)

Figura 2. Curva Kaplan-Meier para SG en estudio de tratamiento inicial CCRm (Población con intención de tratar)

Los resultados clínicos reportados por los pacientes fueron medidos utilizando “Functional Assessment of Cancer Therapy -Advanced Kidney Cancer Symptom Index” (FKSI - evaluación funcional de la terapia para el cáncer - índice de síntomas avanzados de cáncer de riñón) y functional assessment of cancer therapy-general (FACT-G - evaluación funcional de la terapia para el cáncer - general). Los criterios de valoración de los resultados reportados de pacientes (RRP) incluyen la calificación FKSI, es la calificación en la subescala de síntomas relacionados con la enfermedad (FKSI - DRS, por sus siglas en inglés), la calificación total de FACT-G y sus cuatro calificaciones de subescala bienestar físico (PWB - Physical Well Being), bienestar social/familiar (SWB - social/family Well Being), bienestar emocional (EWB - emocional well being) y bienestar funcional (FWB - funcional well being). La FKSI-DRS fue previamente especificada como el criterio de valoración primario RRP y se utilizó para evaluar los síntomas relacionados con cáncer de riñón reportados por el paciente (falta de energía, fatiga, dolor/dolor en huesos, pérdida de peso, falta de aire, tos, fiebre y hematuria) en 719 pacientes. Los pacientes tratados con sunitinib reportaron calificaciones del índice FKSI-DRS estadística y significativamente mejores (p £ 0.0071), calificaciones FKSI (p £ 0.0133), calificaciones totales FACT-G (p £ 0.0244), bienestar físico (p £ 0.0208), y calificaciones de bienestar físico (p £ 0.0044) que los pacientes tratados con IFN-a en todos los tiempos de evaluación poslínea basal hasta 20 ciclos por tratamiento. Para el bienestar físico, el bienestar social/familiar, y el bienestar emocional, el nivel de significancia estadística se incrementó por arriba del nivel 0.05 después del ciclo 13, ciclo 15 día 1 y ciclo 10, respectivamente. Comparado con las diferencias importantes mínimas clínicamente preestablecidas para estos criterios de valoración, las diferencias entre los tratamientos para síntomas relacionados al cáncer de riñón (FKSI en todos los puntos de tiempo de poslínea basal y FKSI-DRS después del ciclo 3, día 1) y la calidad de vida en general (FACT-G) en todos los puntos de tiempo de poslínea basal fueron considerados clínicamente significativos.

CCRm refractario a citocinas: Un estudio fase 2 de sunitinib fue realizado en pacientes que fueron refractarios a la terapia anterior de citocina con interleukin-2 o IFN-a. Sesenta y tres pacientes recibieron una dosis inicial de 50 mg de sunitinib oral, una vez al día en el programa 4/2 (n = 63). El criterio de valoración primario de eficacia fue el índice de respuesta objetiva (IRO) con base en el criterio de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST – por sus siglas en inglés: response evaluation criteria in solid tumors). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la evaluación de TTP, SLP, duración de la respuesta (DR) y SG. En este estudio, el IRO fue 36.5% (CI de 95% = 24.7% - 49.6%), la mediana TTP y SLP fue de 37.7 semanas (IC de 95% = 24.0 – 46.4 semanas).

Un estudio de confirmación, abierto, de un solo grupo y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de sunitinib fue realizado en pacientes con CCRm quienes fueron refractarios a la terapia previa con citocinas. Ciento seis pacientes recibieron al menos una dosis de 50 mg de sunitinib en programa 4/2 (n = 106). El criterio de valoración primario de eficacia del estudio fue IRO. Los criterios de valoración secundarios incluyeron Tiempo a la progresión del tumor (TTP), supervivencia libre de progresión (SLP), DR y SG. En este estudio el IRO fue de 34.0% (IC de 95% = 25.0% - 43.8%). La mediana de TTP, SLP, DR y SG aún no se han alcanzado.

CONTRAINDICACIONES: El uso de sunitinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sunitinib o a cualquier otro de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando sunitinib.

Los estudios en animales han evidenciado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. El sunitinib no se debe usar en el embarazo, ni en ninguna mujer que no esté empleando un método anticonceptivo adecuado, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Si se usa el medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo está recibiendo, la paciente debe ser informada de los posibles peligros para el feto. A las mujeres en la etapa reproductiva, se les debe aconsejar que eviten quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con sunitinib. Sunitinib (0.3, 1.0, 3.0 mg/kg/diarios) fue evaluado en un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas en gestación. El aumento del peso corporal materno se redujo durante la gestación y la lactancia a > 1 mg/kg/día aunque no se observó toxicidad reproductiva materna hasta 3 mg/kg/día (exposición estimada > 2.3 veces el ABC en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR)). Se observó reducción en el peso de las crías durante los periodos previo y posterior al destete a 3 mg/kg/día. No se observó toxicidad relativa al desarrollo a 1 mg/kg/día (exposición aproximada ³ 0.9 veces el área bajo la curva (ABC) en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR).

Sunitinib no ocasionó daño genético cuando se analizó en ensayos in vitro (mutación bacteriana [Ensayo de AMES], aberración de cromosomas de linfocitos humanos) y en un análisis in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratas.

Fertilidad: De acuerdo con los hallazgos no-clínicos, la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida por el tratamiento con sunitinib (véase Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: El sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si el sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como los medicamentos se excretan comúnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los recién nacidos, las mujeres no deben amamantar mientras estén tomando sunitinib.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos serios relacionados con el tratamiento más importantes, asociados con el tratamiento de sunitinib en pacientes con tumores sólidos fueron embolismo pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril (0,4%) e hipertensión (0,4%) (véase Precauciones generales).

Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento (experimentados al menos por 20% de los pacientes), de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, como diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómito; despigmentación de la piel; exantema, eritrodisestesia en palmo-plantar, piel seca, cambios de color del cabello, inflamación de mucosas, astenia, disgeusia, anorexia e hipertensión. La fatiga, hipertensión y neutropenia fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes de severidad máxima grado 3 y la lipasa incrementada fue el evento adverso de severidad máxima Grado 4 en pacientes con tumores sólidos.

Eventos tromboembólicos venosos: En la fase de tratamiento del estudio doble ciego de GIST, siete pacientes (3%) con sunitinib y ninguno en el grupo placebo experimentaron eventos tromboembólicos venosos; cinco de ellos fueron trombosis venosa profunda (TVP) grado 3 y dos de ellos fueron grado 1 ó 2. Cuatro de estos siete pacientes con GIST interrumpieron su tratamiento después de la primera observación de TVP. Trece pacientes (3%) con CCRm sin tratamiento previo que recibieron sunitinib y cuatro pacientes (2%) en los dos estudios de CCRm refractario a citocinas tuvieron eventos tromboembólicos venosos reportados. Nueve de estos pacientes tuvieron embolia pulmonar, uno de ellos grado 2 y ocho de ellos grado 4. Ocho pacientes tuvieron TVP, uno con grado 1, dos con grado 2, cuatro con grado 3 y uno con grado 4. La interrupción de dosis ocurrió en uno de estos casos. En pacientes con CCRm sin tratamiento previo que recibieron IFN-a, ocurrieron seis eventos tromboembólicos venosos (2%); un paciente (< 1%) experimentó TVP grado 3 y cinco pacientes (1%) tuvieron embolia pulmonar, todos ellos grado 4.

La embolia pulmonar relacionada con el tratamiento se reportó en aproximadamente 1.1% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib. Ninguno de estos eventos resultó en la descontinuación del tratamiento con sunitinib; sin embargo, una reducción de dosis o retraso temporal del tratamiento ocurrió en algunos casos. No hubo casos posteriores de embolia pulmonar en estos pacientes cuando se continuó con el tratamiento.

La epistaxis relacionada con el tratamiento, que fue el evento adverso hemorrágico reportado con mayor frecuencia, ocurrió en 8% de los pacientes con tumores sólidos. La epistaxis fue el evento hemorrágico relacionado con el tratamiento más común, habiéndose reportado para aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron eventos hemorrágicos. (véase Precauciones generales).

En estudios clínicos de sunitinib, se observaron crisis convulsivas en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Además, existieron casos raros (< 1%) de sujetos que presentaron ataques y evidencia radiológica de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Ninguno de estos sujetos tuvo un resultado fatal del evento (véase Precauciones generales). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento, reportados en los estudios clínicos por lo menos para el 5% de los pacientes con tumores sólidos recibiendo sunitinib, están listados a continuación por sistema orgánico, frecuencia y grado de severidad. Dentro de cada agrupación de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de severidad.

Las frecuencias están definidas como: Muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 a < 1/10), poco común (³ 1/1,000 a < 1/100), raro (³ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000).

Tabla 4. Eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados en ³ 5% de pacientes en la fase de tratamiento doble ciego del estudio de GIST

* Los siguientes términos se han combinado: Dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

** Los siguientes términos se han combinado: Exantema, exantema eritematoso, exantema macular y exantema escamoso.

*** Los siguientes términos se han combinado: Edema y edema periférico.

Tabla 5. Eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados en ³ 5% de pacientes con CCR refractaria a la citocina

* Los siguientes términos se han combinado: dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

** Los siguientes términos se han combinado: Exantema, exantema eritematoso, exantema folicular, exantema generalizado, exantema papular y exantema prurítico.

*** Los siguientes términos se han combinado: amilasa en sangre y amilasa en sangre aumentada.

Tabla 6. Eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados en ³ 5% con primer tratamiento para CCRm que recibieron sunitinib o IFN-a

* Los siguientes términos se han combinado: dolor abdominal y dolor abdominal superior.

** Los siguientes términos se han combinado: Exantema, Exantema eritematoso, Exantema exfoliativo, Exantema folicular, Exantema papular, Exantema prurítico, Exantema maculo-papular y dermatitis psoriasiforme.

*** Los siguientes términos se han combinado: edema y edema periférico.

Los siguientes efectos adversos adicionales, se reportaron en estudios clínicos del sunitinib (véase Precauciones generales):

Trastornos cardiacos:

Poco común: insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia ventricular izquierda.

Raro: Intervalo QT prolongado, torsade de pointes.

Trastornos gastrointestinales:

Poco común: pancreatitis.

Raro: perforación gastrointestinal.

Trastorno Hepatobiliar:

Poco común: Insuficiencia hepática.

Investigaciones:

Común: Hormona estimulante de la tiroides (TSH) elevada.

Experiencia posterior a la comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso de sunitinib posterior a la aprobación.

Dado que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación de causalidad con la exposición al medicamento.

Infecciones e infestaciones: Se han reportado casos de infección seria (con o sin neutropenia), en algunos casos con desenlace fatal.

Trastornos en sangre y sistema linfático: Se han producido pocos informes de microangiopatía trombótica. Se recomienda suspender temporalmente el sunitinib; luego de la resolución se puede reanudar el tratamiento a discreción del médico tratante.

Transtornos del sistema inmune: Han sido reportadas reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Trastornos endocrinos: En estudios clínicos y a lo largo de la experiencia posterior a la comercialización se ha informado de raros casos de hipertiroidismo, algunos de ellos seguidos de hipotiroidismo (véase Precauciones generales).

Trastornos del sistema nervioso: Han sido reportadas alteraciones del sabor, incluyendo ageusia.

Trastornos cardiacos: Se ha reportado cardiomiopatía, en algunos casos con desenlace fatal.

Trastornos respiratorios: Se ha reportado embolia pulmonar, en algunos casos con resultado fatal.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Se han reportado casos raros de miopatía y/o rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, en algunos casos con resultados fatales. La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo preexistentes y/o estaban recibiendo medicamentos concomitantes que se conocen que están asociados con estas reacciones adversas. Los pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular deben manejarse conforme a la práctica médica estándar.

Se han reportado casos de formación de fístulas, algunas veces asociados con necrosis y/o regresión del tumor, en algunos casos con resultados fatales.

Han sido reportados en pacientes tratados con sunitinib casos de osteonecrosis maxilar (ONM), de los cuales la mayoría ocurrieron en pacientes que han identificado factores de riesgo por ONM, en particular la exposición a bifosfonatos IV y/o antecedentes de enfermedades dentales que requieren procedimientos dentales invasivos (véase Precauciones generales).

Trastornos renales y urinarios: Se han reportado casos de daño y/o insuficiencia renal, en algunos casos con resultados fatales.

Se ha informado de casos de proteinuria y unos pocos casos de síndrome nefrótico. Se recomienda hacer un examen parcial de orina en condiciones iniciales, y los pacientes se deben vigilar para definir la aparición o el empeoramiento de proteinuria. La seguridad de continuar el tratamiento con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada a grave no ha sido evaluada de forma sistemática. Se deberá suspender el sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico.

Trastornos vasculares: Se han reportado casos de eventos tromboembólicos arteriales (ETAs), en ocasiones fatales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más frecuentes incluyeron accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto cerebral.

Los factores de riesgo asociados con ETAs, además de la enfermedad maligna subyacente y una edad ³ 65 años, incluyeron hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad tromboembólica previa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de toxicidad de dosis repetida en rata y mono hasta 9 meses de duración, los efectos primarios en los órganos blanco se identificaron en el tracto gastrointestinal (emesis y diarrea en monos), glándula suprarrenal (congestión cortical y/o hemorragia en ratas y monos, con necrosis seguida de fibrosis en ratas), sistema hemolinfopoyético (hipocelularidad de médula ósea y depleción linfoide en timo, bazo y nodo linfático), páncreas exócrino (degranulación de célula acinar con necrosis individual de célula), glándula salival (hipertrofia acinar) articulaciones de hueso (engrosamiento de placa de crecimiento) útero (atrofia) y ovarios (reducción de desarrollo folicular). Todos los hallazgos ocurrieron en los niveles de exposición de sunitinib en plasma clínicamente relevantes. Los efectos adicionales, observados en otros estudios incluyeron prolongación del intervalo QTc, reducción de FEVI, hipertrofia de pituitaria, y atrofia tubular testicular, matriz mesangial aumentada en riñón, hemorragia en tracto GI y mucosa oral, e hipertrofia de las células de pituitaria anterior. Cambios en el útero (atrofia endometrial) y placa de crecimiento óseo (engrosamiento fiseal o displasia de cartílago) se piensa que están relacionados con la acción farmacológica de sunitinib. La mayoría de estos hallazgos fueron reversibles después de 2 a 6 semanas sin tratamiento.

Genotoxicidad: El potencial genotóxico del sunitinib fue evaluado in vitro e in vivo. El sunitinib no fue mutagénico en bacterias utilizando activación metabólica proporcionada por hígado de rata. El sunitinib no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en células linfocíticas de sangre periférica humana in vitro. Se observó poliploidia (aberraciones numéricas de cromosoma) en linfocitos en sangre periférica humana in vitro, tanto en la presencia como en la ausencia de activación metabólica. El sunitinib no fue clastogénico en la médula ósea en rata, in vivo. El metabolito más activo no fue evaluado para potencial de toxicidad genético.

Carcinogénesis: En un estudio de un mes de rango de dosis administrada por sonda (0, 10, 25, 75, 0 200 mg/kg/día con dosis diarias continuas en ratones transgénicos rasH2, se observaron carcinoma e hiperplasia de glándulas de Brunner del duodeno en la dosis más alta probada (200 mg/kg/día).

Se evaluó en un estudio de 6 meses el potencial carcinogénico con sonda por vía oral (0, 8, 25, 75 [reducida a 50] mg/kg/día), con dosis diarias, en ratones transgénicos rasH2. Se observaron carcinomas gastroduodenales, incremento en la incidencia de hemangiosarcomas y/o hiperplasia de la mucosa gástrica a dosis ³ 25 mg/kg/día después de 1 ó 6 meses de duración (³ 7.3 veces el ABC en pacientes que recibieron la DDR).

En un estudio de 2 años se evaluó la carcinogenicidad en ratas, administrando sunitinib en ciclos de 28 días (0, 0.33, 1 ó 3 mg/kg/día) seguidos por periodos de 7 días sin administración, resultó un incremento en la incidencia de feocromocitomas e hiperplasia en la médula adrenal de ratas macho que recibieron 3 mg/kg/día siguiendo > 1 año de administración (³ 7.8 veces el ABC de pacientes que recibieron la DDR). Ocurrió carcinoma de las glándulas de Brunner en el duodeno a ³ 1 mg/kg/día en hembras y a 3 mg/kg/día en machos, y la hiperplasia de la célula mucosa fue evidente en el estómago glandular a 3 mg/kg/día en machos, que ocurrió a ³ 0.9, 7.8 y 7.8 veces el ABC en pacientes que recibieron la DDR, respectivamente. La relevancia de los hallazgos sobre carcinogenicidad observados en el ratón transgénico para los humanos tras un tratamiento de 1 y 6 meses con sunitinib no está clara.

Toxicidad reproductiva y de desarrollo: No se observaron efectos en la fertilidad en ratas macho con dosis por 58 días antes de copular con hembras no tratadas. No se observaron efectos reproductivos en ratas hembra tratadas por 14 días antes de copular con machos no tratados, en dosis que resultaron en exposiciones sistémicas aproximadamente 5 veces la exposición sistemática en pacientes. Sin embargo, los estudios de toxicidad de dosis repetidas realizados en ratas y monos, se observaron efectos en la fertilidad de las hembras en forma de atresia folicular, degeneración de cuerpo lúteo, cambios endometriales en útero y uterina reducida y peso de ovarios en niveles de exposición sistémica clínicamente relevantes. Además, en los estudios de toxicidad de dosis repetida realizados en ratas, los efectos en la fertilidad en machos fueron observados en la forma de atrofia tubular en testículos, reducción de espermatozoides en el epidídimo y depleción coloide en la próstata y vesículas seminales en niveles de exposición plasmática 18 veces superiores que los observados en clínica. No todos los efectos observados en ratas macho fueron reversibles al final del periodo de recuperación (6 semanas).

No se han realizado estudios específicamente diseñados de desarrollo perinatal y posnatal en animales.

En ratas, la mortalidad de embriones-fetos relacionados con el tratamiento fue evidente como reducciones significativas en el número de fetos vivos, números aumentados de reabsorciones (iniciales y totales); correspondiente a la pérdida aumentada de posimplantación, y una pérdida total de camada en 8 de 28 hembras preñadas en niveles de exposición plasmática 5.5 veces mayores que los observados clínicamente. En conejos, las reducciones en el peso uterino grávido y el número de fetos vivos se debieron a los aumentos en el número de reabsorciones (iniciales y totales), aumento en la pérdida de posimplantaciones, y pérdida completa de camada en 4 de 6 hembras preñadas en niveles de exposición plasmática 3 veces mayor que los observados en clínica.

El tratamiento de sunitinib en ratas durante la organogénesis provocó efectos en el desarrollo a ³ 5 mg/kg/día que consistieron en incremento en la incidencia de malformaciones esqueléticas en feto, caracterizado principalmente en osificación retardada de las vértebras torácicas/lumbares. Los efectos en el desarrollo en ratas ocurrieron en niveles de exposición plasmática 6 veces mayores que los observados en clínica.

En conejos, los efectos en el desarrollo consistieron en el incremento de incidencia de labio hendido en niveles de exposición plasmática aproximadamente iguales a los observados en clínica, y el labio hendido y paladar hendido en niveles de exposición plasmática 2.7 veces mayor que el observado en clínica.

No se realizó un estudio de toxicidad definitiva sobre el desarrollo embrión-feto en conejo ya que se demostraron claramente en la rata y se reportaron en el estudio preliminar realizado en conejos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Fármacos que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el inhibidor potente del CYP3A4, ketoconazol, resultó en un aumento del 49 y 51% de los valores Cmáx. y AUC0-8 respectivamente, del complejo (sunitinib + metabolito primario activo) después de una dosis individual de sunitinib en voluntarios sanos.

La administración de sunitinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de toronja) puede incrementar las concentraciones de sunitinib. La administración concomitante con inhibidores debe, por lo tanto, evitarse o se debe considerar un medicamento concomitante alterno sin o con un mínimo potencial para inhibir el CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario reducir la dosis de sunitinib (véase Dosis y vía de administración).

Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sunitinib: El uso concomitante de sunitinib con el inductor CYP3A4, rifampin, resultó en una reducción del 23% y 46% de Cmáx. y ABC0-8 del complejo (sunitinib + metabolito primario activo) respectivamente, después de una dosis individual de sunitinib en voluntarios sanos.

La administración de sunitinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampin, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir las concentraciones de sunitinib. La administración concomitante con inductores debe, por lo tanto evitarse o se debe considerar un medicamento concomitante alterno sin o con un mínimo potencial para inducir el CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario aumentar la dosis de sunitinib (véase Dosis y vía de administración).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Eventos hematológicos: Se reportaron cuentas reducidas de plaquetas con severidad grado 3 y 4 en 4.0 y 0.5% de los pacientes, respectivamente. Se reportaron cuentas absolutas de neutrófilos disminuidas con severidad grado 3 y 4 en 13.1 y 0.9% de los pacientes, respectivamente. Se reportó neutropenia y trombocitopenia grado ¾ en 6.7% de los pacientes con tumores malignos sólidos que recibieron el malato de sunitinib. Se debe realizar biometría hemática completa una vez por ciclo de tratamiento para pacientes que reciben tratamiento con malato de sunitinib.

Función pancreática: Incrementos en la lipasa y amilasa séricas fueron observados en pacientes con diferentes tumores sólidos, recibiendo sunitinib. Los aumentos de los niveles de lipasa fueron transitorios y generalmente no se vieron acompañados de signos o síntomas de pancreatitis en estos sujetos con diferentes tumores sólidos. Los aumentos de grado 3/4 en la amilasa sérica también se observaron en 5.4% y 0.5% de los pacientes con tumores sólidos. Si los síntomas de pancreatitis están presentes, los pacientes deben tener un seguimiento médico adecuado.

PRECAUCIONES GENERALES:

Piel y tejidos: La despigmentación de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso muy común que ocurre en aproximadamente 30% de los pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles, incluirían resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies.

Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento.

Eventos hemorrágicos: Los eventos hemorrágicos reportados durante la experiencia poscomercialización, algunos de los cuales fueron fatales, incluyeron hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, tracto urinario y cerebrales. En estudios clínicos, la hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento, ocurrió en aproximadamente 2% de los pacientes con GIST. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y, en el caso de los tumores de pulmón, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar con riesgo para la vida. La hemorragia pulmonar fatal ocurrió en 2 pacientes que recibían sunitinib, en un estudio clínico de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico. Ambos pacientes tenían histología de células escamosas. El sunitinib no está aprobado para usarlo en pacientes con CPCNP.

El tratamiento para eventos de sangrado emergente ocurrió en 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en la fase de tratamiento doble ciego del estudio de GIST en comparación con 17% de los pacientes que recibieron placebo. En pacientes que recibieron sunitinib como primer tratamiento para CCR, 39% de los pacientes tuvieron eventos de sangrado en comparación con 11% de los pacientes que recibieron interferón-a (IFN-a). Once de los pacientes (3.1%) con sunitinib versus un paciente (0.3%) con IFN-a experimentaron eventos de hemorragia Grado 3 o mayores relacionados con el tratamiento. De los pacientes que recibieron sunitinib para CCRm refractario a citocinas, 26% experimentaron sangrado. La evaluación de rutina de este evento debe incluir conteos completos de sangre y examen físico.

Tracto gastrointestinal: Raras veces se han presentado complicaciones gastrointestinales serias, en ocasiones fatales, incluyendo perforación gastrointestinal, en pacientes con neoplasias malignas intraabdominales medicados con sunitinib.

Eventos gastrointestinales: Nausea, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómito, fueron los eventos gastrointestinales relacionados con el tratamiento que se reportaron más comúnmente. La atención de soporte para los eventos gastrointestinales que requieran tratamiento, puede incluir antieméticos o antidiarreicos.

Pancreatitis: Incrementos en la lipasa y amilasa séricas fueron observados en pacientes con diferentes tumores sólidos, recibiendo sunitinib. Los aumentos de los niveles de lipasa fueron transitorios y generalmente no se vieron acompañados de signos o síntomas de pancreatitis en estos sujetos con diferentes tumores sólidos. La insuficiencia hepática fue observada en menos de 1% de pacientes con tumor sólido tratados con sunitinib. La pancreatitis se observó en el 0,4% de los pacientes con tumores sólidos. Si los síntomas de pancreatitis están presentes, los pacientes deben descontinuar sunitinib y otorgarse los cuidados apropiados.

Hepatotoxicidad: Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con sunitinib. Los casos de insuficiencia hepática, algunos con un desenlace fatal, fueron observados en < 1% de los sujetos con tumores sólidos tratados con sunitinib. Monitorear la función hepática (alanino aminotransferasa [ALAT], aspartato transaminasa [ASAT], niveles de bilirrubina) antes de dar comienzo al tratamiento, durante cada ciclo del tratamiento, y cuando esté clínicamente indicado. La administración de sunitinib deberá interrumpirse en los casos de eventos adversos hepáticos grado 3 ó 4 y suspenderse si no se observa resolución.

Hematológicos: Se reportaron descensos en los recuentos absolutos de neutrófilos con severidad grado 3 y 4 en 13.1 y 0.9% pacientes, respectivamente. Se consignaron descensos en los recuentos de plaquetas con severidad grado 3 y 4 en 4 y 0.5% de los pacientes, respectivamente. Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y por lo general no dio lugar a la suspensión del tratamiento. Además, algunos casos de hemorragia fatal asociados con trombocitopenia se reportaron durante la experiencia poscomercialización.

Cardiovascular: Los eventos cardiovasculares, incluyeron insuficiencia cardiaca y trastornos del miocardio, algunos de los cuales fueron fatales, han sido reportados durante la experiencia poscomercialización. En los estudios clínicos, ocurrieron descensos en la FEVI de ³ 20% y menores al límite normal ocurrieron en aproximadamente 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, 4% en los pacientes con CCR refractario a citocinas y 2% de los pacientes tratados con placebo. Estos descensos en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) no han sido progresivos y con frecuencia mejoraron mientras se continúa el tratamiento. En el estudio de primer tratamiento para CCRm, 27 y 15% de los pacientes con sunitinib e IFN-a, respectivamente, tuvieron un valor FEVI menor que el Límite inferior de normalidad (LLN por sus siglas en inglés). Dos pacientes (> 1%) quienes recibieron sunitinib se les diagnosticó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).

Los eventos adversos relacionados al tratamiento de cómo “insuficiencia cardiaca”, “insuficiencia cardiaca congestiva” o "insuficiencia ventricular izquierda” se reportaron en 0.7% de los pacientes con tumores sólidos o pacientes tratados con placebo.

Los pacientes que habían presentado eventos cardíacos dentro de los 12 meses previos a la administración de sunitinib, como infarto al miocardio (incluyendo angina de pecho severa/inestable), injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib. No se sabe si los pacientes con esas condiciones concomitantes estarían en mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con el medicamento. A los médicos se les aconseja evaluar este riesgo, contra los posibles beneficios del medicamento. Los pacientes deben ser monitoreados a fondo, para identificar signos y síntomas clínicos de ICC, mientras estén recibiendo sunitinib. También se debe considerar la realización de evaluaciones periódicas y basales de la FEVI, mientras el paciente esté recibiendo sunitinib. En los pacientes sin factores de riesgo cardíaco, se debe considerar la realización de una evaluación basal de la fracción de eyección.

Si se presentan manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la discontinuación del sunitinib. La dosificación del sunitinib debe ser interrumpida y/o reducida en los pacientes sin evidencia clínica de ICC, pero con una fracción de eyección < 50% y > 20% por debajo de la basal.

Prolongación del intervalo QT: Aproximadamente al doble de la concentración terapéutica de sunitinib ha mostrado prolongar el intervalo QTcF (corrección de Frederica) (véase Propiedades farmacocinéticas). No hubo pacientes con prolongación del intervalo QT/QTc mayor de grado 2 de acuerdo al criterio de terminología común para eventos adversos (CTCEA). La prolongación del intervalo QT puede incrementar el riesgo para arritmias ventriculares como torsade de pointes. Torsade de pointes ha sido observada en menos de 0.1% de pacientes expuestos a sunitinib. Sunitinib debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes en tratamiento actual con antiarrítmicos o pacientes con enfermedad cardiaca preexistente, bradicardia o alteraciones electrolíticas. Tratamiento concomitante con inhibidores potentes CYP3A4, los cuales pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de sunitinib, por lo que deben ser utilizados con precaución y las dosis de sunitinib deben ser reducidas (véase Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hipertensión: La hipertensión relacionada al tratamiento fue reportada en aproximadamente 16% de los pacientes con tumores sólidos. La dosis de sunitinib fue reducida o retrasada temporalmente en aproximadamente 2.7% de estos pacientes. A ninguno de estos pacientes se descontinuó tratamiento con sunitinib. La hipertensión severa (> 200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica) ocurrió en el 4.7% de estos pacientes. La hipertensión relacionada con el tratamiento fue reportada en aproximadamente 30% de los pacientes que recibieron sunitinib como primer tratamiento para CCRm, comparado con el 6% de los pacientes que recibieron IFN-a. La hipertensión severa ocurrió en el 12% de los pacientes sin tratamiento previo bajo terapia con sunitinib y <1% de los pacientes en IFN-a. Los pacientes deben vigilarse para hipertensión y controlarse adecuadamente. Se recomienda la suspensión temporal en pacientes con hipertensión severa que no se controla administraron manejo médico. El tratamiento debe continuarse una vez que la hipertensión es adecuadamente controlada.

Disfunción tiroidea: Se recomienda la medición inicial de la función tiroidea y los pacientes que tengan hipotiroidismo o hipertiroidismo deben ser tratados según lo indique la práctica médica usual antes de comenzar el tratamiento con sunitinib. Todos los pacientes deben someterse a estrecha observación en busca de signos y síntomas de disfunción tiroidea cuando están en tratamiento con sunitinib. A los pacientes que presentan signos o síntomas sugestivos de disfunción tiroidea se les debe vigilar la función tiroidea con mediciones de laboratorio y tratarlos según lo indica la práctica médica usual.

Se observó hipotiroidismo adquirido surgido del tratamiento en 4% de los pacientes con GIST bajo tratamiento con sunitinib frente a 1% de los que recibieron placebo. El hipotiroidismo fue informado como evento adverso en 16% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de CCRm sin tratamiento previo y tres pacientes (< 1%) del grupo de IFN-a, y en 4% de los pacientes de los dos estudios de CCRm refractario a citocinas. Además, se informó de elevaciones de la TSH en 2% de los pacientes con CCRm refractario a citocinas. En general, 7% de la población de CCRm refractario a citocinas tenía evidencia bien sea clínica o de laboratorio de hipotiroidismo secundario al tratamiento. En estudios clínicos y a lo largo de la experiencia posterior a la comercialización se ha informado de unos pocos casos de hipertiroidismo, algunos seguidos de hipotiroidismo.

Convulsiones: En los estudios clínicos del sunitinib, se observaron crisis convulsivas en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, hubo reportes raros (< 1%) de sujetos que presentaron crisis convulsivas y evidencia radiológica del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Ninguno de esos sujetos tuvo un desenlace fatal del evento. Los pacientes con crisis convulsivas y signos/síntomas compatibles con SLPR, como hipertensión, cefalea, estado de alerta disminuido, funcionamiento mental alterado y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, deben controlarse con atención médica incluyendo el control de su hipertensión. Se recomienda suspender temporalmente el sunitinib; después de la resolución, el tratamiento se puede reiniciar a juicio del médico tratante.

Procedimientos quirúrgicos: Se han reportado casos de curación deficiente de las heridas durante la terapia con sunitinib. Se recomienda la interrupción temporal de la terapia con sunitinib como medida precautoria en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores. La experiencia clínica sobre el tiempo que deberá transcurrir antes de restablecer la terapia tras una cirugía mayor es limitada. En consecuencia, la decisión de reanudar la terapia con sunitinib tras una intervención quirúrgica mayor deberá sustentarse en el criterio clínico de la recuperación de la cirugía.

Osteonecrosis maxilar (ONM): ONM se ha observado con poca frecuencia en ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización ha sido reportado en pacientes tratados con sunitinib. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes que habían recibido tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos IV, para lo cual ONM ya ha sido identificado como un riesgo. Por tanto, se debe tener precaución cuando se utilizan sunitinib y bifosfonatos IV de forma simultánea o secuencial.

Los procedimientos dentales invasivos son también un factor de riesgo identificado para la ONM. Antes del tratamiento con sunitinib, se debe considerar un examen dental y una apropiada odontología preventiva. En pacientes tratados con sunitinib, que previamente han recibido o están recibiendo bifosfonatos I.V., en caso de ser posible se deben evitar procedimientos dentales invasivos.

Efectos sobre la capacidad para manejar y uso de maquinaria: No se han realizado estudios sobre la capacidad de manejar u operar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos de que podrían experimentar mareo durante el tratamiento con sunitinib.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de sunitinib es de 50 mg por día administrado por vía oral, durante 4 semanas consecutivas, seguidas por un periodo libre de medicamento de 2 semanas (régimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas.

El sunitinib se puede ingerir con o sin alimentos.

Si una dosis fuera omitida, el paciente no debe tomar una dosis adicional. El paciente debe tomar la dosis usual prescrita el día siguiente.

Para tumor neuroendocrino del páncreas (pNET) bien diferenciado irresecable la dosis es de 37.5 mg en administración diaria continua.

Modificaciones a las dosis: Seguridad y tolerabilidad. Se puede aumentar la dosis con incrementos de 12,5 mg en base a la seguridad y tolerabilidad individual, aumentando hasta llegar a 75 mg, o disminuyendo hasta 25 mg.

Inhibición/inducción de CYP3A4: Se debe evitar la administración concomitante de sunitinib con inductores potentes de la CYP3A4, así como la rifampicina, (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Si no es posible evitarlo, sería necesario aumentar progresivamente la dosis del sunitinib, con incrementos de 12,5 mg, a un máximo de 87.5mg diarios con base en un monitoreo de tolerabilidad.

Será preciso evitar la administración concomitante de sunitinib con inductores potentes de CYP3A4, entre ellos ketoconazol (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Si no es posible evitarlo podría ser necesario disminuir la dosis del sunitinib, en decrementos de 12.5 mg hasta un mínimo de 37.5 mg por día.

Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante alterno que no induzca la CYP3A4, o tenga un potencial de inducción mínimo.

Uso en pediatría: La seguridad y eficacia del sunitinib en pacientes pediátricos, no se ha establecido.

Uso en la edad avanzada: No se requieren ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada. Aproximadamente 34% de los sujetos participantes en los estudios clínicos del sunitinib, tenían 65 o más años de edad.

No se observaron diferencias significativas en seguridad o eficacia, entre los pacientes jóvenes y mayores.

Insuficiencia hepática: No es necesario el ajuste cuando se administre sunitinib a pacientes con daño hepático leve (Child-pugh Class A) o moderado (Child-Pugh Class B).

Sunitinib no fue estudiado en pacientes con daño hepático severo (Child-Pugh Class C) (véase Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: No es necesario realizar ajustes a la dosis cuando se administra sunitinib a pacientes con insuficiencia renal (leve-severa) o con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) con hemodiálisis.

Los ajustes subsecuentes deberán basarse en la seguridad y tolerabilidad individual.

La dosis de ajuste para pNET: La modificación en 12,5 mg puede ser usada basada en la seguridad y tolerabilidad individual.

La máxima dosis administrada en estudio fase 3 pNET fue 50 mg día en administración diaria continua.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay un antídoto específico para la sobredosis con sunitinib y el tratamiento de una sobredosis debe consistir en medidas generales de apoyo. Si está indicado, la eliminación del fármaco sin absorber, puede lograrse mediante el vómito o lavado gástrico.

Algunos casos de sobredosis han sido reportados; estos casos fueron asociados con reacciones adversas consistentes con el perfil de seguridad conocido de sunitinib, o sin reacciones adversas.

PRESENTACIONES:

Cajas de cartón con frasco etiquetado o envase de burbuja con 28 cápsulas de 12.5, 25 ó 50 mg e instructivo anexo.

Envase para cápsula: Frasco de polietileno de alta densidad (PEAD o HDPE).

Burbuja de policlorotrifluroetileno/cloruro de polivinilo/aluminio (ACLAR/PVC/Al).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 233M2006, SSA

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