FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Oxcarbazepina 300 y 600 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SINFONIL es un derivado de la carbamazepina con acciones similares. Se usa como monoterapia o terapia adyuvante en el tratamiento de la epilepsia, en crisis parciales con o sin crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas, al igual que otros fármacos relacionados.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: SINFONIL es un agente anticonvulsivante que es estructural y químicamente relacionado con la carbamazepina. A pesar de que el mecanismo exacto de acción es desconocido, estudios electrofisiológicos in vitro indican que el fármaco puede estabilizar membranas neuronales excitatorias, inhibe disparos neuronales repetitivos, reduce la propagación de impulsos sinápticos mediante el bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje e incrementa la prevención de la propagación de crisis epilépticas. La conductancia de potasio y la modulación de alta tensión, activando los canales de calcio, también pueden contribuir a la actividad anticonvulsivante de la oxcarbazepina. Se ha observado hasta la fecha la ausencia de grandes interacciones entre las drogas y receptores de neurotransmisores en el cerebro. La oxcarbazepina y su activo metabolito 10-monohidroxi (MHD) muestran actividad anticonvulsivante en varios modelos de animales. oxcarbazepina protege contra crisis tónicas de extensión eléctricamente inducidas y a un grado menor, crisis clónicas químicamente inducidas y puede suprimir o reducir la frecuencia de crisis focales crónicas. Tras la administración oral, oxcarbazepina se absorbe completamente y se metaboliza extensamente en el hígado por enzimas citosólicas a MHD (10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz [b, f] azepine-5-carboxamida), que se cree que es la responsable de la actividad farmacológica de oxcarbazepina.

La biodisponibilidad oral de la oxcarbazepina comprimidos y suspensión parece ser similar. Más del 95% de una dosis oral se excreta en la orina, principalmente como metabolitos, con menos del 1% como fármaco inalterado, menos del 4% se excreta en las heces. La oxcarbazepina y su metabolito monohidroxi atraviesan la barrera placentaria y se distribuyen en la leche materna. La farmacocinética de la oxcarbazepina y su metabolito monohidroxi se ven afectados por el uso con otros antiepilépticos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la oxcarbazepina o a cualquier ingrediente de la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La oxcarbazepina está clasificada en la categoría C, la cual indica que su seguridad en el embarazo no esta plenamente establecida (falta de claridad de riesgo/beneficio, pruebas equívocas, insuficiencia de datos y/o experiencia) (utilidad/eficacia desconocida).

El efecto de la oxcarbazepina en trabajo de parto y parto es desconocido. Tanto la oxcarbazepina y su activo metabolito 10-monohidroxi (MHD) se distribuyen en la leche materna. Debe suspenderse su administración durante la lactancia teniendo en cuenta la importancia del fármaco en la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos que ocurren en el 5% o más de los pacientes y con mayor frecuencia que el placebo incluyen mareos, somnolencia, diplopía, fatiga, náuseas, vómito, ataxia, visión anormal, dolor abdominal, temblores, dispepsia y alteraciones de la marcha.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En varios estudios de carcinogenicidad de 2 años, la oxcarbazepina fue administrada vía oral en dosis por arriba de 100 mg/kg de peso al día en ratones y 250 mg/kg en ratas. Y el metabolito farmacológicamente activo (MHD) fue administrado vía oral a ratas en dosis arriba de 600 mg/kg/día. Un incremento dosis-relativo en la incidencia de adenoma hepatocelular fue observado en ratones que recibieron oxcarbazepina >/- 70 mg/kg/día. La incidencia de carcinoma hepatocelular fue incrementada en ratas que recibieron oxcarbazepina en dosis >/- 25 mg/kg/día (aproximadamente el 10% de la dosis diaria recomendada en mg por metro cuadrado de superficie corporal) mientras que la incidencia de adenoma hepatocelular y/o carcinomas fue incrementado en ratas macho o hembra recibiendo 600 mg/kg/día de MHD y 250 mg/kg/día. Se observa un incremento en la incidencia de tumores benignos de células testiculares en ratas que recibieron oxcarbazepina >/- 250 mg/kg/día y en la incidencia de tumores de células granulares en el cérvix y vagina de ratas que recibieron 600 mg/kg/día de MHD. La oxcarbazepina incrementa las frecuencias de mutación en 1 de 5 muestras de bacterias durante la prueba de Ames in vitro. Las aberraciones cromosomales y poliploidia fueron producidas en ovarios de hámsters chinos; ensayos in vitro tanto de oxcarbazepina como su metabolito MHD fueron negativos en la prueba de Ames y no se apreció actividad mutagénica o clastogénica con ambos principios activos en células de hámster chino V79 in vitro. Oxcarbazepina y MHD resultaron negativos para efectos clastogénicos o aneugénicos en el ensayo in vivo en medula ósea de rata.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Anticonvulsivantes: La oxcarbazepina puede inhibir el metabolismo de otros anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína), posiblemente a través de la inhibición del citocromo P-450 (CYP) isoenzima 2C19, resultando en un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Dosis superiores a 1,200 mg de oxcarbazepina diarios pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de fenitoína en un 40%, y por lo tanto, cuando dichas dosis se utilicen concomitantemente con fenitoína, la reducción de la dosis de fenitoína puede ser necesaria. Los inductores potentes de las isoenzimas CYP (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de la oxcarbazepina y su activo metabolito 10-monohidroxi (MHD).

Anticonceptivos orales: La oxcarbazepina puede inducir el metabolismo de los anticonceptivos orales como estrógenos, progestina, anticonceptivos y posiblemente a través de la inducción de CYP3A4 y CYP3A5, dando lugar a una disminución del área bajo la concentración plasmática-tiempo de la curva (AUC) y consiguiente disminución de la eficacia de los anticonceptivos.

Bloqueadores de los canales de calcio: La oxcarbazepina puede inducir el metabolismo de algunos bloqueadores de los canales de calcio (felodipino, verapamilo), posiblemente a través de la inducción de CYP3A4 e isoenzimas CYP3A5, lo que disminuyó el AUC de los agentes bloqueadores de calcio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las concentraciones de sodio sérico disminuyen por debajo de 125 mmol/L en pacientes tratados con la oxcarbazepina. Se ha observado disminución de los niveles de T4 durante ensayos clínicos con oxcarbazepina y se han reportado en estudios de farmacovigilancia pruebas de función hepática anormales.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hiponatremia: Se ha reportado hiponatremia clínicamente importante (concentración sérica de sodio inferior a 125 mEq/L) en 2.5% de los pacientes que recibieron oxcarbazepina en los estudios clínicos, frente al 0% en pacientes que reciben placebo o controles activos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, ácido valproico). Generalmente, la hiponatremia se produce durante los primeros 3 meses de la terapia con oxcarbazepina, aunque este efecto adverso se reportó en algunos pacientes más de 1 año después del inicio de dicha terapia. En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con hiponatremia fueron asintomáticos. Sin embargo, debe considerarse que estos pacientes fueron monitorizados con frecuencia y en algunos pacientes se ha reducido la dosis de oxcarbazepina o interrumpido la ingesta de líquidos. No se sabe si estas medidas impidan el desarrollo de hiponatremia. Se informó de hiponatremia sintomática en algunos pacientes durante la vigilancia posterior. En los ensayos clínicos, el desarrollo de hiponatremia y las concentraciones de sodio sérico regresaron a los valores de referencia unos pocos días después de la supresión. Se deben supervisar las concentraciones de sodio en suero y tenerse en cuenta durante la terapia de mantenimiento con oxcarbazepina, especialmente en pacientes que reciben simultáneamente otros fármacos conocidos por disminución de las concentraciones de sodio en suero (medicamentos asociados con la secreción inapropiada de hormona antidiurética [SIADH]) o en aquellos con síntomas de hiponatremia (náuseas, malestar, dolor de cabeza, letargo, confusión, aumento de la frecuencia o gravedad de las crisis).

Tendencias suicidas: La FDA (Food & Drug Administration) ha informado a los profesionales de la salud acerca de un aumento del riesgo de suicidio (o ideación de comportamiento suicida) observada en un análisis de los estudios que utilizan diversos anticonvulsivos, incluyendo la oxcarbazepina, en comparación con placebo.

El análisis de los informes de tendencias suicidas en estudios controlados con placebo donde participan anticonvulsivantes (carbamazepina, felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, valproato, zonisamida) en pacientes con epilepsia, trastornos psiquiátricos (trastorno bipolar, depresión, ansiedad) y otras condiciones (migraña, dolor neuropático), se encontró que los pacientes que recibieron anticonvulsivantes tenían aproximadamente dos veces el riesgo de ideación o comportamiento suicida (0.43%) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (0.22%). Este aumento de riesgo de suicidio se ha observado ya en una semana después del inicio de la terapia, y continuaron hasta las 24 semanas.

Aunque los pacientes tratados con anticonvulsivantes para la epilepsia, trastornos psiquiátricos y otras condiciones, fueron encontrados con un mayor riesgo de suicidio en comparación con los que recibieron placebo, el riesgo relativo de suicidio fue mayor para los pacientes con epilepsia en comparación con aquellos que reciben anticonvulsivantes para otras condiciones. Basado en el actual análisis de los datos disponibles, la FDA recomienda que los médicos informen a los pacientes, sus familias y cuidadores, de las posibilidades de un aumento en el riesgo de tendencias suicidas con terapia anticonvulsiva, y que todos los pacientes que reciben actualmente o inician el tratamiento con cualquier anticonvulsivante deben dar estrecho seguimiento de cambios notables en el comportamiento que pueden indicar la aparición o el empeoramiento del comportamiento, pensamientos suicidas o depresión. Síntomas tales como ansiedad, agitación, hostilidad, hipomanía y manía pueden ser precursores de las nuevas tendencias suicidas. Los médicos que prescriben SINFONIL o cualquier otro anticonvulsivante deben equilibrar el riesgo de tendencias suicidas con la necesidad clínica de SINFONIL. Debe descontinuarse debido a la posibilidad de un incremento de la frecuencia de las crisis. Los medicamentos anticonvulsivos, incluyendo SINFONIL, deben retirarse gradualmente. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, suspenda el fármaco e inicie una terapia alternativa.

Suspensión de SINFONIL: Debido a la posibilidad de un incremento en la frecuencia de las crisis por fármacos anticonvulsivos, incluida la oxcarbazepina, éstos deben retirarse gradualmente. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, suspenda e inicie una terapia alternativa.

Hipersensibilidad a la carbamazepina: Aproximadamente 25-30% de los pacientes con historia de hipersensibilidad a la carbamazepina desarrollan hipersensibilidad a la oxcarbazepina. Por lo tanto, SINFONIL sólo debe utilizarse en pacientes con antecedentes de tal hipersensibilidad si los posibles beneficios justifican el riesgo potencial para el paciente. Si se desarrolla una reacción de hipersensibilidad, SINFONIL debe interrumpirse inmediatamente.

Reacciones dermatológicas y de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones dermatológicas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en adultos y niños con la recepción de oxcarbazepina; las reacciones han sido una amenaza para la vida y han requerido hospitalización, y rara vez han sido mortales.

La incidencia del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en pacientes que reciben oxcarbazepina, supera la tasa de la población en general de tres a diez veces. La mediana del tiempo hasta la aparición de estas reacciones fue de 19 días. Se ha presentado la repetición de reacciones dermatológicas serias después de un tratamiento con oxcarbazepina . Si ésta reacción se desarrolla, considere la posibilidad de supresión del fármaco y el inicio de la terapia con otro anticonvulsivante. Se pueden presentar en días, semanas o meses (4-60 días) reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, después del inicio de la terapia con oxcarbazepina en adultos y pacientes pediátricos. Aunque se han informado rara vez estas reacciones, muchos de estos pacientes requirieron hospitalización y algunas reacciones fueron consideradas una amenaza para la vida. Las manifestaciones pueden incluir (pero no están limitadas a) fiebre, erupción, linfadenopatía, hepatitis, alteración en los resultados de pruebas funcionales hepáticas, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia, prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia, astenia. Si se sospecha de una reacción multiorgánica y una reacción de hipersensibilidad, deje de administrar la oxcarbazepina e inicie una terapia alternativa.

Existe la posibilidad de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen reacciones de hipersensibilidad multiorgánica.

Efectos neuropsiquiátricos: Los efectos reportados durante el tratamiento con la oxcarbazepina se clasifican en 3 categorías: deterioro cognitivo o psicomotor como por ejemplo, dificultades de concentración, lenguaje y expresión; somnolencia o fatiga, y dificultades de coordinación (ataxia, y alteraciones de la marcha).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Crisis parciales:

Monoterapia: En adultos y niños mayores de 16 años de edad con crisis parciales que se transfieren de otros fármacos anticonvulsivantes a la monoterapia con oxcarbazepina, la dosis inicial recomendada es de 600 mg al día en 2 dosis divididas por igual. La dosis podrá incrementarse en 600 mg al día, con incrementos en intervalos semanales a una dosis diaria recomendada de 2,400 mg, generalmente dentro de 2-4 semanas.

Cuando SINFONIL sustituye a un régimen terapéutico de anticonvulsivos, la dosis de los otros anticonvulsivos debe ser al mismo tiempo reducida y suspenderlo en no más de 3-6 semanas. Los pacientes deben ser observados durante esta fase de transición.

En los adultos que no reciben la terapia con medicamentos anticonvulsivos, la dosis diaria inicial recomendada como monoterapia inicial es de 600 mg al día administrada en 2 dosis divididas por igual. La dosis debe incrementarse 300 mg diarios en incrementos cada tercer día, hasta una dosis máxima diaria de 1,200 mg. En los niños de 4-16 años de edad con crisis parciales que se transfieren de otros fármacos anticonvulsivos a la monoterapia con oxcarbazepina, la dosis inicial recomendada es de 8-10 mg/kg al día en 2 dosis igualmente divididas. oxcarbazepina podrá incrementarse en cifras de hasta 10 mg/kg al día a intervalos semanales para lograr el mantenimiento de la dosis recomendada (véase el cuadro 1).

Cuando SINFONIL sustituye al actual régimen terapéutico anticonvulsivo, la dosis de los otros anticonvulsivos al mismo tiempo es reducida y se suspende después de 3-6 semanas. Niños de 4-16 años de edad que no reciben la terapia con medicamentos anticonvulsivos pueden iniciar la terapia con oxcarbazepina a dosis de 8-10 mg/kg al día en 2 dosis igualmente divididas. Podrá aumentarse en cifras de 5 mg/kg al día cada tres días hasta la dosis de mantenimiento recomendada (véase cuadro 1).

Cuadro 1. Rango de dosis de mantenimiento recomendado en niños que reciben monoterapia con oxcarbazepina

Terapia de combinación: Para la terapia adyuvante en el manejo de las crisis parciales en adultos y niños mayores de 16 años de edad, la dosis inicial de oxcarbazepina es de 600 mg al día administrada en 2 dosis divididas por igual. Esta dosis podrá incrementarse en 600 mg al día en intervalos semanales a una dosis diaria recomendada de 1,200 mg. Aunque la eficacia puede ser algo mayor en los pacientes que recibieron dosis superiores a 1,200 mg al día, la mayoría de los pacientes no pueden tolerar la dosis diaria de 2,400 mg, principalmente a causa de reacciones adversas y efectos en el sistema nervioso.

Se recomienda que los pacientes sean observados de cerca y que las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivantes administrados en forma concomitante sean controladas durante una titulación de dosis de oxcarbazepina, debido a que las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden ser alteradas cuando la dosis es superior a 1,200 mg al día. Para la terapia adyuvante en el manejo de las crisis parciales en niños de 4-16 años de edad, la dosis inicial recomendada de oxcarbazepina (administrada en 2 dosis divididas por igual) es 8-10 mg/kg al día, generalmente no superior a 600 mg diarios. El objetivo de la dosis diaria de mantenimiento de 900-1,800 mg del paciente depende del peso (900, 1,200, o 1,800 mg en niños con peso de 20-29, 29.1-39, o más de 39 kg respectivamente), y debe alcanzarse dentro de 2 semanas. La depuración de este fármaco parece aumentar (de 30-40%) en niños menores de 8 años de edad, en comparación con los adultos.

Poblaciones especiales: Se sugiere que la primera dosis de la oxcarbazepina debe ser de 300 mg diarios (la mitad de la dosis habitual de inicio) en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), aunque la dosis debe aumentarse lentamente para alcanzar la respuesta clínica. En general, no son necesarios ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La absorción puede ser disminuida mediante lavado gástrico y/o administración de carbón activado. No hay un antídoto específico disponible para una sobredosis por oxcarbazepina, pero el tratamiento sintomático y de soporte es el indicado para la recuperación de una sobredosis según los casos que han sido reportados.

PRESENTACIONES:

Cajas con 20 o 50 tabletas de 300 mg o 600 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo, queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante la lactancia.

Hecho en México por:

PRODUCTOS MAVER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 017M2012, SSA IV