FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

SERETIDE® DISKUS®
Cada dosis contiene:
Xinafoato de Salmeterol equivalente a: 50 μg de Salmeterol
Propionato de Fluticasona 100 μg, 250 μg, 500 μg
Excipiente cbp 12.5 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ASMA (Enfermedad Obstructiva Reversible de las vías aéreas):

SERETIDE® DISKUS® está indicado para el tratamiento periódico de asma (Enfermedad Obstructiva Reversible de la Vía Aérea).

Esto puede incluir:

• Pacientes bajo dosis de mantenimiento eficaz de β agonistas de acción prolongada y corticoesteroides inhalados.

• Pacientes que continúan sintomáticos a pesar de estar recibiendo corticoesteroides inhalados.

• Pacientes tratados regularmente con broncodilatadores y que requieren adicionar corticoesteroides inhalados.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC):

SERETIDE® está indicado para el tratamiento regular de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y enfisema, y se ha demostrado que reduce la tasa de mortalidad por todas las causas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOCINÉTICA: En animales o humanos, no hay indicios de que la administración concomitante de salmeterol y propionato de fluticasona (PF) por inhalación afecte el perfil farmacocinético de alguno de los componentes.

Por tanto, para fines farmacocinéticos, se puede considerar cada componente de manera separada.

En un estudio sobre interacciones medicamentosas, cruzado con placebo y realizado en 15 sujetos sanos, la coadministración de SEREVENT® (50 mcg administrados dos veces al día por inhalación) y el inhibidor de la CYP3A4, ketoconazol (400 mg administrados una vez al día vía oral), durante 7 días, produjo un aumento significativo en el grado de exposición plasmática al salmeterol (1.4 veces la Cmax y 15 veces el AUC). No hubo aumento alguno en la acumulación de salmeterol cuando se administraron dosis repetidas. Tres sujetos fueron retirados del tratamiento concomitante con SEREVENT® y ketoconazol debido a que experimentaron una prolongación en el intervalo QTc, o palpitaciones con taquicardia sinusal. En los 12 sujetos restantes, la coadministración de SEREVENT® y ketoconazol no produjo efectos clínicamente significativos en la frecuencia cardiaca, el potasio sanguíneo o la duración del intervalo QTc (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Salmeterol: Actúa localmente a nivel pulmonar, por lo tanto, no es posible conocer los efectos terapéuticos a través de las concentraciones plasmáticas. Además, existe información limitada de la farmacocinética de salmeterol debido a la dificultad técnica para analizar el fármaco en el plasma, pues las concentraciones plasmáticas alcanzadas después de la administración por inhalación de dosis terapéuticas (aproximadamente 200 picogramos/mL o menores) son bajas. Después de administrar un régimen posológico periódico con xinafoato de salmeterol, puede detectarse ácido hidroxinaftoico en la circulación sistémica, el cual alcanza concentraciones en estado estacionario de aproximadamente 100 nanogramos/mL. Estas concentraciones son hasta 1000 veces más bajas que los niveles en estado estacionario que se observan en los estudios de toxicidad. No se han observado efectos perjudiciales posteriores a la administración de un régimen posológico periódico a largo plazo (más de 12 meses) en pacientes con obstrucción de la vía respiratoria.

En un estudio in vitro, se demostró que el salmeterol se metaboliza ampliamente a α-hidroxisalmeterol (oxidación alifática), a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Sin embargo, en un estudio realizado en voluntarios sanos que recibieron dosis repetidas de salmeterol y eritromicina, no se observaron cambios clínicamente significativos en los efectos farmacodinámicos, al administrar un régimen posológico de 500 mg de eritromicina tres veces al día. Sin embargo, en un estudio sobre interacciones de salmeterol-ketoconazol ocurrió un aumento significativo en el grado de exposición plasmática al salmeterol (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Propionato de fluticasona: La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona en cada uno de los dispositivos inhaladores disponibles ha sido estimada a partir de las comparaciones realizadas en y entre los estudios de datos farmacocinéticos de las formulaciones inhalada e intravenosa. En sujetos adultos sanos, se ha estimado la biodisponibilidad absoluta para el propionato de fluticasona en Accuhaler/Diskus (7.8%), el propionato de fluticasona en Diskhaler (9.0%), el propionato de fluticasona Evohaler (10.9%), la combinación de sameterol-propionato de fluticasona en Evohaler (5.3%) y la combinación de salmeterol-propionato de fluticasona en Accuhaler/Diskus (5.5%), respectivamente. En pacientes que padecen asma o EPOC, se ha observado un menor grado de exposición sistémica al propionato de fluticasona inhalado. La absorción sistémica ocurre principalmente a nivel pulmonar y es inicialmente rápida, posteriormente prolongada. El resto de la dosis inhalada puede ser deglutida; sin embargo, representa una mínima contribución a la exposición sistémica debido a su escasa solubilidad acuosa y limitado metabolismo persistémico, resultando en una biodisponibilidad oral inferior al 1%. Al aumentar la dosificación por inhalación, se produce un aumento lineal en la exposición sistémica. La eliminación del propionato de fluticasona se caracteriza por una depuración plasmática considerable (1,150 mL/min), un amplio volumen de distribución en estado estacionario (aproximadamente de 300 L) y una vida media terminal de aproximadamente 8 h. La fijación a proteínas plasmáticas es moderadamente alta (91%).

El propionato de fluticasona es eliminado rápidamente de la circulación sistémica, principalmente por la vía metabólica a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 para transformarse a un metabolito inactivo: ácido carboxílico.

La depuración renal de propionato de fluticasona es insignificante (< 0.2%) y menos del 5% se depura como metabolito. Debe de tenerse cuidado cuando se coadministren inhibidores de la CYP3A4 conocidos, ya que existe un riesgo potencial de aumento a la exposición sistémica a propionato de fluticasona.

Poblaciones de Pacientes Especiales: El análisis farmacocinético poblacional se realizó utilizando los datos obtenidos en sujetos asmáticos (nueve estudios clínicos realizados con PF y cinco estudios clínicos realizados con salmeterol) y demostró lo siguiente:

- Después de administrar SERETIDE® (50/100 microgramos), se observó un mayor grado de exposición al PF, en comparación con la administración de PF solo (100 microgramos), en adolescentes y adultos (relación de 1.52 [IC del 90% 1.08, 2.13]) y niños (relación de 1.20 [IC del 90% 1.06, 1.37]).

- En los niños que tomaron SERETIDE® (50/100 microgramos), se observó un mayor grado de exposición al PF, en comparación con los adolescentes y adultos (relación de 1.63 [IC del 90% 1.35, 1.96]).

- Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos; sin embargo, no se observaron diferencias en los efectos producidos en el eje HHS en los estudios clínicos de hasta 12 semanas de duración, en los cuales se comparó SERETIDE® (50/100 microgramos) y PF (100 microgramos), tanto en adolescentes y adultos como en niños.

- Al administrar la dosis más alta de SERETIDE® (50/500 microgramos), el grado de exposición al PF fue similar al observado con la dosis equivalente de PF solo.

- En los niños que tomaron SERETIDE® (50/100 microgramos), se observó un mayor grado de exposición al salmeterol, en comparación con los adolescentes y adultos (relación de 1.23 [IC del 90% 1.10, 1.38]).

- Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos; sin embargo, no se observaron diferencias en los efectos cardiovasculares o notificaciones de temblores, entre adultos, adolescentes y niños, en los estudios clínicos de hasta 12 semanas de duración.

FARMACODINAMIA:

ASMA:

Estudio Multicéntrico de Investigación de Salmeterol en Asma (SMART por sus siglas en inglés): El Estudio Multicéntrico de Investigación de Salmeterol en Asma (SMART) fue un estudio de 28 semanas realizado en Estados Unidos que evaluó la seguridad de salmeterol comparado con placebo agregado a la terapia usual en sujetos adultos y adolescentes. Aunque no hubo diferencias significativas en el objetivo primario de número combinado de muertes por causa respiratorias y situaciones de riesgo de muerte por causa respiratoria, el estudio mostró un significativo aumento en las muertes relacionadas con asma en pacientes recibiendo salmeterol (13 muertes en 13,176 pacientes tratados con salmeterol versus 3 muertes en 13,179 pacientes con placebo). El estudio no fue diseñado para evaluar el impacto del uso concomitante de corticoesteroides inhalados.

Seguridad y eficacia de salmeterol-PF versus PF solo en asma: Se condujeron dos estudios multicéntricos de 26 semanas para comparar la seguridad y eficacia de salmeterol-PF versus PF solo, uno en sujetos adultos y adolescentes (estudio AUSTRI), y el otro en sujetos pediátricos de 4-11 años de edad (estudio VESTRI). En ambos estudios, los sujetos enrolados tuvieron asma moderada a grave persistente con historia de hospitalizaciones relacionadas con asma o exacerbación de asma durante año previo. El objetivo primario de cada estudio fue determinar si la adición de LABA a la terapia de ICS (salmeterol-PF) no es inferior a ICS (PF) solo en términos de riesgo de eventos de asma graves relacionados (hospitalización relacionada con asma, entubación endotraqueal, y muerte). Un objetivo de eficacia secundario de estos estudios fue evaluar si ICS/LABA (salmeterol-PF) fue superior a la terapia con ICS solo (PF) en términos de exacerbación grave de asma (definida como deterioro del asma requiriendo del uso de corticoesteroides sistémicos durante al menos 3 días o una hospitalización o una visita para atención en urgencias debido a que su asma requirió corticoesteroides sistémicos).

Un total de 11,679 y 6,208 sujetos fueron aleatorizados y recibieron tratamiento en los estudios AUSTRI y VESTRI, respectivamente. Para el objetivo primario de seguridad, se logró la no inferioridad en ambos estudios (véase la Tabla siguiente).

Eventos Graves Relacionados con Asma en los Estudios de 26 Semanas AUSTRI y VESTRI

a Si la estimación del IC 95% superior resultante para el riesgo relativo fue menor de 2.0, entonces se concluyó la no inferioridad.

b Si la estimación del IC 95 % superior resultante para el riesgo relativo fue menor de 2.675, entonces se concluyó la no inferioridad.

Para el objetivo secundario de eficacia, se observó en ambos estudios reducción del tiempo para la primera exacerbación del asma para salmeterol-PF en comparación con PF; sin embargo, solamente en AUSTRI fue estadísticamente significativo:

Estudio de doce meses: Un estudio de doce meses, en gran escala (obteniendo un Control Óptimo del Asma [Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL]), en 3416 pacientes asmáticos comparó la eficacia y seguridad de SERETIDE® contra la monoterapia con el corticoesteroide inhalado para lograr los niveles predefinidos de control del asma. El tratamiento se llevó a cabo en etapas escalonadas cada 12 semanas hasta que se logró un "control total"** o se alcanzó a la máxima dosis del fármaco en estudio. El control debía mantenerse durante por lo menos 7 de las últimas 8 semanas de tratamiento.

El estudio demostró que:

• 71% de los pacientes tratados con SERETIDE® lograron un asma "bien controlada"* en comparación con 59% de los pacientes tratados solamente con el corticoesteroide inhalado.

• 41% de los pacientes tratados con SERETIDE® lograron el "control total"** del asma en comparación con 28% de los pacientes tratados solamente con el corticoesteroide inhalado.

Estos efectos se observaron en una etapa más temprana con SERETIDE® y con una dosis más baja del corticoesteroide inhalado, en comparación con el corticoesteroide inhalado solo.

El estudio GOAL también demostró que:

• La frecuencia de exacerbaciones con SERETIDE® fue 29% más baja en comparación con la monoterapia con el corticoesteroide inhalado.

• El logro de un asma "bien controlada" y "totalmente controlada" mejoró la Calidad de Vida (CdV). Después del tratamiento con SERETIDE®, 61% de los pacientes reportaron deterioro mínimo o ningún deterioro de la CdV, cuantificado por un cuestionario específico para determinar la calidad de vida en los pacientes asmáticos, en comparación con 8% en la evaluación basal.

* Asma bien controlada: 2 días o menos con síntomas de valor mayor a 1 (definiendo síntomas con valor de 1 como ‘síntomas durante un corto periodo durante el día’), o uso de β2 agonistas de corta acción (ABCDA) durante menos de, o hasta 2 días, y menos de, o hasta en 4 ocasiones/semana, mayor o igual al 80% del valor predicho del volumen respiratorio máximo matutino, sin despertares nocturnos, sin exacerbaciones y sin efectos secundarios que obliguen a cambiar el tratamiento.

** Control total del asma: Sin síntomas, sin uso de β2 agonistas de acción corta, igual o más del 80% del valor predicho del volumen respiratorio máximo matutino, sin despertares nocturnos, sin exacerbaciones y sin efectos secundarios que obliguen a cambiar el tratamiento.

Otros dos estudios han mostrado mejorías de la función pulmonar, el porcentaje de días sin síntomas y la reducción del uso de la medicación de rescate, a una dosis del corticoesteroide inhalado 60% más baja con SERETIDE® en comparación con la monoterapia con corticoesteroides inhalados, al mismo tiempo que se mantuvo el control de la inflamación subyacente de las vías respiratorias, cuantificada mediante una biopsia bronquial y lavado bronqueoalveolar.

Otros estudios han demostrado que el tratamiento con SERETIDE® mejora significativamente los síntomas asmáticos y la función pulmonar, y reduce el uso de la medicación de rescate en comparación con las monoterapias con los componentes individuales por sí solos y con el placebo. Los resultados del estudio GOAL demuestran que las mejorías observadas con SERETIDE® en estos criterios de valoración se mantienen durante por lo menos 12 meses.

EPOC:

Pacientes sintomáticos sin restricción con una reversibilidad de 10% a un β2-agonista de acción corta: Pruebas clínicas controladas con placebo durante 6 meses han demostrado que el uso regular de SERETIDE® tanto de 50/250 μg. como de 50/500 μg, mejora rápida y significativamente la función pulmonar y reduce en grado significativo la disnea y el uso de medicamentos de rescate. También hubo una mejoría significativa en el estado de salud.

Pacientes sintomáticos con EPOC que demostraron una reversibilidad menor a 10% a un β2-agonista de acción corta: Estudios clínicos controlados con placebo durante un periodo de 6 y 12 meses, han demostrado que el uso regular de SERETIDE® 50/500 μg, mejora rápida y significativamente la función pulmonar y reduce en grado significativo la disnea y el uso de medicamentos de rescate. Durante un periodo de más de 12 meses disminuyó significativamente el riesgo de exacerbaciones de la EPOC y la necesidad de administrar ciclos adicionales de corticoesteroides orales. También hubo una mejoría significativa en el estado de salud.

SERETIDE® 50/500 μg fue eficaz para mejorar la función pulmonar y el estado de salud, así como para reducir el riesgo de exacerbaciones de la EPOC, tanto en fumadores actuales, como en ex fumadores.

Estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health [Hacia una Revolución en la Salud de los Pacientes con EPOC]): El estudio TORCH fue un estudio de 3 años de duración que se realizó para evaluar el efecto que ejerce el tratamiento con SERETIDE® DISKUS® 50/500 μg dos veces al día, comparado con 50 μg de salmeterol en DISKUS® dos veces al día, 500 μg de propionato de fluticasona (PF) en DISKUS® dos veces al día, o placebo, en la tasa de mortalidad por todas las causas, en pacientes que padecen EPOC. Aquellos pacientes que exhibieron una EPOC de grado moderado a severo, con un VEF1 en la línea basal (antes de utilizar algún broncodilatador) <60% del valor normal predicho, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir un tratamiento con medicamento doblemente ciego. Durante el estudio, se permitió que los pacientes recibieran un tratamiento ordinario de la EPOC, a excepción de otros corticoesteroides inhalados, broncodilatadores de acción prolongada y corticoesteroides sistémicos a largo plazo. En todos los pacientes se determinó el estado de supervivencia a los 3 años, independientemente del retiro de la medicación del estudio. El criterio principal de la valoración fue la reducción en la tasa de mortalidad por todas las causas, a los 3 años de tratamiento con SERETIDE® frente a placebo.

1 Valor p ajustado en 2 análisis provisionales sobre la comparación principal de eficacia a partir de un análisis logarítmico-ordinal estratificado por estado de tabaquismo.

Durante los 3 años de tratamiento, SERETIDE® redujo el riesgo de muerte en cualquier momento en 17.5%, en comparación con el placebo (Índice de Riesgo de 0.825 (IC del 95%: 0.68, 1.00, p=0.052; todos ajustados en análisis provisionales). En el grupo tratado con salmeterol, hubo una reducción de 12% en el riesgo de muerte en cualquier momento, y por cualquier causa, durante los 3 años de tratamiento, en comparación con el grupo que recibió tratamiento con placebo (p=0.180), así como un aumento de 6% en el grupo tratado con PF en comparación con el placebo (p=0.525).

Un análisis complementario que hizo uso del modelo de Riesgos Proporcionales de Cox, arrojó un índice de riesgo de 0.811 (IC del 95%: 0.670, 0.982, p=0.031) en la comparación de SERETIDE® frente al placebo, lo cual representa una reducción de 19% en el riesgo de muerte en cualquier momento durante los 3 años de tratamiento. El modelo se ajustó a factores importantes (estado de tabaquismo, edad, género, región, VEF1 basal e índice de Masa Corporal). No hubo indicios de variaciones, ocasionadas por estos factores, en los efectos del tratamiento.

El porcentaje de pacientes que murieron durante los 3 años de tratamiento, debido a causas relacionadas con la EPOC, fue de 6.0% en el grupo tratado con placebo, 6.1% en el grupo tratado con salmeterol, 6.9% en el grupo tratado con PF y 4.7% en el grupo tratado con SERETIDE®.

SERETIDE® redujo la tasa de exacerbaciones de grado moderado a severo en 25% (IC del 95%: 19% a 31%; p<0.001), en comparación con el placebo. SERETIDE® redujo la tasa de exacerbaciones en 12%, en comparación con el salmeterol (IC del 95%: 5% a 19%, p=0.002) y 9% en comparación con el PF (IC del 95%: 1% a 16%, p=0.024). El salmeterol y el PF redujeron significativamente las tasas de exacerbaciones en comparación con el placebo; es decir, en un 15% (IC del 95%: 7% a 22%; p<0.001) y 18% (IC del 95%: 11% a 24%; p<0.001), respectivamente.

La Calidad de Vida Relacionada con la Salud, cuantificada a través del Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ, por sus siglas en inglés), experimentó una mejoría con todos los tratamientos activos, en comparación con el placebo. El promedio de la mejoría observada durante los tres años de tratamiento con SERETIDE®, fue de -3.1 unidades en comparación con el placebo, (IC del 95%: -4.1 a -2.1; p<0.001), de -2.2 unidades (p<0.001) en comparación con el salmeterol y de -1.2 unidades (p=0.017) en comparación con el PF.

Durante el periodo de tratamiento de 3 años de duración, los valores de VEF1 fueron superiores en los sujetos tratados con SERETIDE® que en los que recibieron placebo (diferencia promedio durante los 3 años de tratamiento de 92 mL, IC del 95%: 75 a 108 mL; p < 0.001). Además, SERETIDE® fue más eficaz que el salmeterol o el PF en mejorar los valores de VEF1 (diferencia promedio de 50 mL, p<0.001 en el grupo tratado con salmeterol y 44 mL, p<0.001 en el grupo tratado con PF).

La probabilidad estimada durante los 3 años de padecer neumonía notificada como un efecto adverso fue de 12.3% en el grupo tratado con placebo, 13.3% en el grupo tratado con salmeterol, 18.3% en el grupo tratado con PF y 19.6% en el grupo tratado con SERETIDE® (índice de riesgo en la comparación SERETIDE® frente a placebo: 1.64, IC del 95%: 1.33 a 2.01, p<0.001). No hubo aumento alguno en las muertes relacionadas con neumonía; las muertes ocurridas durante el tratamiento que se adjudicaron como relacionadas principalmente con la neumonía fueron 7 en el grupo tratado con placebo, 9 en el grupo tratado con salmeterol, 13 en el grupo tratado con PF y 8 en el grupo tratado con SERETIDE®. No hubo diferencias significativas en la probabilidad de ocurrencia de fracturas óseas (5.1% en el grupo que recibió placebo, 5.1% en el grupo que recibió salmeterol, 5.4% en el grupo que recibió PF y 6.3% en el grupo que recibió SERETIDE®; índice de riesgo en la comparación SERETIDE® frente a placebo: 1.22, IC del 95%: 0.87 a 1.72, p=0.248). La tasa de incidencia de efectos adversos de trastornos oculares, trastornos óseos y trastornos en el eje HHS fue baja y, además, no se observó diferencia alguna entre los tratamientos. En los grupos de tratamiento que recibieron salmeterol, no hubo indicios de aumentos en la tasa de incidencia de efectos adversos cardiacos.

Medicación conteniendo propionato de fluticasona en pacientes con asma durante el embarazo: Se llevó a cabo un estudio epidemiológico observacional retrospectivo de cohortes utilizando registros electrónicos de salud en el Reino Unido para evaluar el riesgo de Malformaciones Congénitas Mayores (MCMs) después de la exposición durante el primer trimestre por PF inhalado solo y salmeterol- PF relacionado con CSI no conteniendo PF. En este estudio no se incluyó placebo como comparador.

Dentro de la cohorte de asma de 5362 embarazos con exposición a CSI durante el primer trimestre, se identificaron 131 diagnosticados como MCMs; 1612 (30%) fueron expuestos a PF o SERETIDE® de los cuales se identificaron 42 diagnosticados como MCMs. La proporción de probabilidad ajustada para diagnóstico de MCMs durante 1 año en mujeres con asma moderada fue 1.1 (95%IC: 0.5-2.3) para expuestos a PF vs no expuestos a CSI sin PF y 1.2 (95%IC: 0.7-2.0) para mujeres con asma de considerable a grave.

No se identificó diferencia en el riesgo de MCMs después de exposición, durante el primer trimestre, a PF sola versus SERETIDE®. El riesgo absoluto de MCM a través de los estratos de gravedad del asma varió de 2.0 a 2.9 por 100 embarazos expuestos a PF lo cual es comparable a los resultados de un estudio de 15,840 embarazos no expuestos a tratamiento de asma en la Base de Datos de Investigación en la Práctica General (2.8 eventos de MCM por 100 embarazos).

Mecanismo de acción: SERETIDE® DISKUS® contiene salmeterol y propionato de fluticasona, los cuales, tienen diferente mecanismo de acción. Salmeterol protege contra los síntomas; propionato de fluticasona mejora la función pulmonar y previene las exacerbaciones de la enfermedad. SERETIDE® DISKUS® puede ofrecer un régimen terapéutico más conveniente para los pacientes bajo terapia combinada con un β-agonista y un corticoesteroide inhalados. Los mecanismos de acción de ambos fármacos se exponen a continuación:

Salmeterol: Es un agonista selectivo de acción prolongada (12 horas), de los receptores beta2 adrenérgicos el cual posee una larga cadena lateral la cual se une al exo-sitio del receptor.

Estas propiedades farmacológicas del Salmeterol ofrecen una mayor protección contra la broncoconstricción inducida por la histamina y producen una broncodilatación de mayor duración, por lo menos de 12 horas, que las dosis recomendadas de β2-agonistas convencionales de acción corta.

Diversas pruebas in vitro han demostrado que Salmeterol es un inhibidor potente y de larga duración, en el pulmón humano, de mediadores de células cebadas como son la histamina, los leucotrienos y prostaglandina D2.

En el ser humano, Salmeterol inhibe las fases temprana y tardía de la respuesta a un alergeno inhalado; esta última con una persistencia de más de 30 horas después de la administración de una sola dosis cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente. La administración de dosis únicas de Salmeterol atenúa la hiperactividad bronquial. Estas propiedades indican que el Salmeterol tiene un efecto adicional no broncodilatador, pero aún no es clara su importancia clínica total. Este mecanismo es diferente de los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides.

Propionato de fluticasona: El propionato de fluticasona por inhalación en las dosis recomendadas, tiene una potente acción antiinflamatoria glucocorticoide a nivel pulmonar, resultando en una reducción de síntomas y exacerbaciones del asma, sin los efectos adversos que se observan al administrar corticoesteroides de manera sistémica.

La producción diaria de hormonas corticosuprarrenales suele permanecer en el intervalo normal durante el tratamiento crónico con propionato de fluticasona administrado por vía inhalada, aun a la máxima dosis recomendada en niños y adultos. Después de la transferencia de otros tratamientos con esteroides inhalados, la producción diaria mejora gradualmente, a pesar del uso pasado y presente intermitente de esteroides orales, con lo que demuestra el retorno de la función suprarrenal normal bajo Propionato de fluticasona inhalado. La reserva suprarrenal también permanece normal durante el tratamiento crónico, según se mide por el incremento normal en una prueba de estimulación. Sin embargo, es posible que durante un tiempo considerable persista algún deterioro residual de la reserva suprarrenal por un tratamiento previo y debe de tenerse presente (véase Precauciones generales).

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes.

SERETIDE se contraindica en pacientes con alergia grave a la proteína de la leche.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay datos acerca del efecto en la fertilidad humana. Estudios con animales indican que no hay efectos de propionato de fluticasona o xinafoato de salmeterol en la fertilidad de machos o hembras.

Hay datos limitados en mujeres embarazadas. La administración de fármacos durante el embarazo sólo debe contemplarse si el beneficio esperado para la madre excede cualquier posible riesgo para el feto o niño.

En los resultados de un estudio epidemiológico retrospectivo no se encontró un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas mayores (MCMs) después de la exposición a propionato de fluticasona en comparación con otros cortico-esteroides inhalados, durante el primer trimestre del embarazo (véase Farmacodinamia).

Los estudios realizados en animales para evaluar la toxicidad en la reproducción, ya sea con el fármaco administrado como monoterapia o en combinación, revelaron los efectos fetales esperados a niveles excesivos de exposición sistémica a un glucocorticoesteroide y a un potente agonista de los receptores beta2 adrenérgicos.

La vasta experiencia clínica que se tiene con estas clases de fármacos no ha revelado indicios de que los efectos estén relacionados con la administración de dosis terapéuticas.

Después de administrar dosis terapéuticas inhaladas, las concentraciones plasmáticas de salmeterol y propionato de fluticasona son muy bajas, por lo cual es probable que sean correspondientemente bajas en la leche materna humana. Esta teoría se encuentra sustentada por estudios realizados en animales lactantes, en los cuales se detectaron bajas concentraciones medicamentosas en la leche. No se dispone de información relacionada con la leche materna humana.

La administración durante la lactancia sólo debe considerarse si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el recién nacido.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Más adelante se enlistan todas las reacciones adversas asociadas con los componentes individuales, xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. No hay reacciones adversas adicionales atribuidas a la combinación cuando se compara con los perfiles de eventos adversos de los componentes individuales.

Se enlistan más adelante los eventos adversos por órgano/sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100 a <1/10), poco comunes (≥1/1,000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000) y muy raras (<1/10,000). La mayor parte de las frecuencias se determinó del conjunto de los estudios clínicos, 23 en asma y 7 de los estudios en EPOC. No todos los eventos fueron reportados en los estudios clínicos. Para esos eventos, la frecuencia se calculó basándose en datos espontáneos.

Datos de los Estudios Clínicos:

Infecciones e infestaciones:

Comunes: Candidiasis de boca y garganta, neumonía (en pacientes con EPOC).

Raros: Candidiasis Esofágica.

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones de hipersensibilidad:

Poco comunes: Reacciones cutáneas de hipersensibilidad, disnea.

Raros: Reacciones anafilácticas.

Trastornos endocrinos:

Posibles efectos sistémicos incluyen (véase Precauciones generales):

Poco comunes: Cataratas.

Raros: Glaucoma.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Poco comunes: Hiperglucemia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: Ansiedad, trastornos del sueño.

Raros: Cambios de comportamiento, incluyendo hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en niños).

Trastornos de sistema nervioso:

Muy comunes: Cefalea (véase Precauciones generales).

Poco comunes: Temblor (véase Precauciones generales).

Trastornos Cardiacos:

Poco comunes: Palpitaciones (véase Precauciones generales), taquicardia, fibrilación auricular.

Raros: Arritmias cardiacas incluyendo taquicardia supraventricular y extrasístoles.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Comunes: Ronquera/disfonía.

Poco comunes: Irritación de garganta.

Trastornos de piel y tejido subcutáneos:

Poco comunes: Contusiones.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo:

Comunes: Calambres musculares, artralgia.

Datos Post-comercialización:

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones por hipersensibilidad como:

Raras: Angioedema (principalmente facial y edema orofaríngeo) y broncoespasmo.

Trastornos endocrinos:

Posibles efectos sistémicos incluyen (véase Precauciones generales):

Raros: Síndrome de Cushing, manifestaciones Cushingoides, supresión suprarrenal, retardo en el crecimiento en niños y adolescentes, disminución en la densidad mineral ósea.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Raros: Bronco-espasmo paradójico (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Información Preclínica: El xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona se han evaluado extensamente en análisis de toxicidad realizada en animales. Se observaron toxicidades significativas sólo a dosis superiores a las recomendadas para uso en seres humanos, las cuales fueron las esperadas para un glucocorticoesteroide y un potente agonista de receptores beta2 adrenérgicos. Ni el xinafoato de salmeterol o el propionato de fluticasona han mostrado toxicidad genética potencial.

En estudios realizados a largo plazo, el xinafoato de salmeterol indujo la aparición de tumores benignos del músculo liso en el mesovario de ratas y útero de ratonas.

Los roedores son sensibles a la formación de estos tumores inducidos farmacológicamente. No se considera que el salmeterol represente algún riesgo oncogénico significativo para el hombre.

La coadministración de salmeterol y propionato de fluticasona ocasionó algunas interacciones cardiovasculares a dosis altas. En ratas, la arteritis coronaria focal y miocarditis auricular de grado leve fueron efectos transitorios que se resolvieron al administrar un régimen posológico periódico. En perros, los aumentos en la frecuencia cardiaca fueron mayores después de la coadministración, en comparación con la monoterapia con salmeterol. En estudios realizados en seres humanos, no se han observado efectos adversos graves, de tipo cardiaco, clínicamente significativos.

En animales, la coadministración no modificó otras toxicidades relacionadas con la clase.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se debe evitar la administración de agentes β-bloqueadores, tanto selectivos o no selectivos, a menos que haya motivos contundentes para su uso.

En circunstancias normales, se alcanzan concentraciones plasmáticas bajas de propionato de fluticasona, después de la dosificación por inhalación, debido al amplio metabolismo de primer paso y al alto grado de depuración sistémica mediados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 en el intestino e hígado. Por tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas, clínicamente significativas, mediadas por el propionato de fluticasona.

En un estudio sobre interacciones medicamentosas, realizado en sujetos sanos, se demostró que el ritonavir (un inhibidor altamente potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P450) es capaz de aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona, dando como resultado una evidente reducción en las concentraciones séricas de cortisol. Durante su uso posterior a la comercialización, se han producido notificaciones de interacciones medicamentosas clínicamente significativas en pacientes que reciben tratamiento concomitante con propionato de fluticasona intranasal o inhalado y ritonavir, dando como resultado efectos relacionados con la administración de corticoesteroides sistémicos, incluyendo síndrome de Cushing y deterioro suprarrenal. Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos secundarios relacionados con la administración de corticoesteroides sistémicos.

Algunos estudios han demostrado que otros inhibidores de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 producen aumentos insignificantes (Eritromicina) y leves (Ketoconazol) en la exposición sistémica al Propionato de fluticasona, sin que se presenten reducciones notorias en las concentraciones séricas de cortisol. Sin embargo, se recomienda tener cuidado cuando se coadministren inhibidores potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (p. ej., ketoconazol) ya que existe un riesgo de que aumente el grado de exposición sistémica al propionato de fluticasona.

La coadministración de ketoconazol y SEREVENT® produce un aumento significativo en el grado de exposición plásmica al Salmeterol (1.4 veces Cmáx y 15 veces el AUC), lo cual podría ocasionar una prolongación en el intervalo QTc (véanse Precauciones generales y Farmacocinética).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES: SERETIDE® DISKUS® no debe utilizarse para mitigar síntomas agudos, para ello, se requiere de un broncodilatador de acción rápida y corta duración (ejemplo, salbutamol). Los pacientes deben de ser informados para que lleven consigo este tratamiento todo el tiempo.

El incremento en el uso de broncodilatadores de acción corta para aliviar los síntomas, indica deterioro del control del asma y los pacientes deben ser examinados por un médico.

Un deterioro repentino y progresivo del control del asma puede amenazar la vida del paciente, por lo tanto, deberá ser evaluado por un médico. Debe de considerarse la posibilidad de incrementar la terapia con corticoesteroides. Adicionalmente, si la posología manejada de SERETIDE® DISKUS® no ha permitido un control adecuado de la enfermedad, el paciente deberá ser evaluado nuevamente por un médico.

En los pacientes con asma el tratamiento con SERETIDE® DISKUS® no debe suspenderse en forma abrupta, debido al riesgo de exacerbación; el régimen posológico debe ser descontinuado gradualmente, bajo supervisión de un médico. En los pacientes con EPOC, la suspensión del tratamiento puede asociarse con descompensación sintomática y debe de ser supervisada por un médico.

En los estudios realizados en pacientes con EPOC, que recibieron tratamiento con SERETIDE®, se produjo un aumento en la tasa de notificaciones de neumonía (véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda a los médicos instituir una vigilancia continua para evitar el posible desarrollo de neumonía en la EPOC, ya que las características clínicas de la neumonía suelen coincidir con la exacerbación de la enfermedad.

Al igual que con todos los medicamentos inhalados que contienen corticoesteroides, SERETIDE® debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente.

SERETIDE® debe administrarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis.

En algunas ocasiones se pueden observar efectos cardiovasculares, como elevación de la tensión arterial sistólica y de la frecuencia cardiaca, con todos los fármacos simpaticomiméticos, especialmente cuando se administran a dosis superiores de las terapéuticas. Por esta razón, SERETIDE® debe administrarse con precaución a los pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes.

Con todos los fármacos simpaticomiméticos que se administran a dosis terapéuticas más altas, existe la posibilidad de que se produzca un decremento transitorio en las concentraciones séricas de potasio. Por tanto, SERETIDE® debe administrarse con precaución a pacientes que sean propensos a desarrollar bajas concentraciones séricas de potasio.

Diversos efectos sistémicos pueden llegar a presentarse con el uso de cualquier corticoesteroide administrado por vía inhalada, particularmente cuando se manejan dosis altas durante periodos prolongados; hay una probabilidad mucho mayor de que estos efectos se produzcan al administrar corticoesteroides por vía oral (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Los posibles efectos sistémicos incluyen: Síndrome de Cushing, características cushingoides, deterioro suprarrenal, retardo en el crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas glaucoma y coriorretinopatía serosa central.

Por lo tanto, es importante para los pacientes que padezcan asma, que la dosis de los corticoesteroides inhalados sea titulada a la dosis más baja, con la cual se obtenga un control eficaz.

La posibilidad del deterioro de la respuesta suprarrenal, siempre debe tenerse presente en las situaciones de urgencia y electivas con probabilidad de producir estrés y se debe considerar el tratamiento apropiado con corticoesteroides (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Se recomienda vigilar periódicamente la estatura de los niños que se encuentren bajo tratamiento prolongado con corticoesteroides inhalados.

Debido a la posibilidad de presentarse un deterioro en la respuesta suprarrenal, deberá tenerse especial precaución con los pacientes que sean transferidos de la terapia esteroidea oral a terapia con propionato de fluticasona inhalado, y la función corticosuprarrenal debe ser monitoreada regularmente.

Después de introducir la terapia con propionato de fluticasona inhalado, se deberá suspender la terapia sistémica en forma gradual y exhortar a los pacientes a que porten una tarjeta de alerta que indique la posible necesidad de terapia adicional con esteroides en situaciones de estrés.

En muy raras ocasiones, se han producido notificaciones de incremento en las concentraciones de glucemia (véase Reacciones secundarias y adversas); esto deberá tomarse en cuenta cuando se prescriba SERETIDE® a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus.

Durante su uso posterior a la comercialización, se han producido notificaciones de interacciones medicamentosas clínicamente significativas en pacientes que reciben tratamiento concomitante con propionato de fluticasona y ritonavir, dando como resultado efectos relacionados con la administración de corticoesteroides sistemáticos, incluyendo síndrome de Cushing y deterioro suprarrenal. Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos secundarios relacionados con la administración de corticoesteroides sistémicos (véase en Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio sobre interacciones medicamentosas, se observó que el uso concomitante de ketoconazol sistémico incrementa el grado de exposición a SEREVENT®. Esto podría ocasionar una prolongación en el intervalo QTc. Se debe tener cuidado al coadministrar potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4. (p. ej., Ketoconazol) con SEREVENT®. (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética).

Como ocurre con otras terapias inhaladas puede ocurrir broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato de las sibilancias después de la dosificación. Esto debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida y corta. Salmeterol-FP Diskus debe descontinuarse inmediatamente, se debe evaluar al paciente e instituir una terapia alternativa si fuera necesario (véase Reacciones secundarias y adversas).

Se han reportado reacciones adversas del tratamiento farmacológico con agonistas β2, tales como temblor, palpitaciones subjetivas y cefalea, pero tienden a ser transitorias y a disminuir con la regularización de la terapia (véase Reacciones secundarias y adversas).

Efectos en la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria: No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto que ejerce SERETIDE® DISKUS® en las actividades arriba mencionadas, pero el perfil farmacológico de ambos fármacos no indica la existencia de algún efecto.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Inhalador Oral.

Se debe concientizar a los pacientes de que SERETIDE® DISKUS® debe de administrarse con regularidad para obtener un beneficio óptimo, aun cuando se encuentren asintomáticos.

Los pacientes deben de ser reevaluados regularmente por un médico, con la finalidad de constatar que la concentración que estén recibiendo de SERETIDE® continúe siendo la óptima y solo debe de cambiarse por instrucciones del médico.

Asma (Enfermedad Obstructiva reversible de la vía aérea): La dosis debe de titularse a la más baja posible con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con un régimen posológico de SERETIDE® dos veces al día, el ajuste a la dosis eficaz más baja podría incluir el administrar SERETIDE® DISKUS® una vez al día.

Los pacientes deben recibir la concentración de SERETIDE® DISKUS® que contenga la dosis de propionato de fluticasona apropiada a la severidad de su enfermedad.

Si un paciente está controlado inadecuadamente con la monoterapia con corticoesteroide inhalado, la sustitución por SERETIDE® a una dosis terapéuticamente equivalente del corticoesteroide, podría resultar en una mejoría en el control del asma. Para pacientes cuyo control del asma sea aceptable bajo la monoterapia con el corticoesteroide inhalado, la sustitución por SERETIDE® podría permitir una reducción de la dosis con el corticoesteroide y mantener al mismo tiempo el control del asma. Para información adicional, consultar la sección Farmacocinética y farmacodinamia.

Dosis recomendadas:

• Adultos y niños mayores de 12 años:

Una inhalación de:

• Niños de 4 años y mayores: Una inhalación de SERETIDE® DISKUS® 50/100 (50 μg de Salmeterol y 100 μg de propionato de fluticasona), dos veces al día.

No hay datos sobre el uso de SERETIDE® DISKUS® en niños menores de 4 años de edad.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC): Para los pacientes adultos, la dosis recomendada es una inhalación de SERETIDE® DISKUS® 50/250 μg a 50/500 μg, de Salmeterol/propionato de fluticasona, suministrada dos veces al día. Se ha demostrado que SERETIDE® reduce la tasa de mortalidad por todas las causas, cuando se administra a una dosis de 50/500 μg dos veces al día.

Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: A continuación, se presentan datos respecto a la sobredosis con SERETIDE® salmeterol y/o propionato de fluticasona.

Los signos y síntomas de una sobredosis de Salmeterol son aquellos que se presentan comúnmente como resultado de una estimulación beta2 adrenérgica excesiva: temblor, cefalea, taquicardia, elevación de la tensión arterial sistólica e hipopotasemia. No hay tratamiento específico para una sobredosis con salmeterol y propionato de fluticasona. Si se presenta sobredosis, se debe dar al paciente medidas de soporte y monitoreo apropiado según sea necesario. La inhalación aguda de Propionato de fluticasona a dosis superiores de las aprobadas puede conducir al deterioro temporal del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Por lo general, esto no obliga a adoptar medidas de urgencia dado que la función adrenal se recupera en pocos días.

Sin embargo, si dosis mayores a las recomendadas continúan tomándose durante periodos prolongados, puede haber deterioro corticosuprarrenal significativo. En muy raras ocasiones han habido reportes de crisis suprarrenal aguda en niños expuestos a dosis más altas que las aprobadas, durante periodos prolongados (varios meses o años) entre las características observadas figuraron hipoglucemia asociada con deterioro del estado de conciencia (desmayos) y/o convulsiones. Entre las situaciones que podrían desencadenar de manera potencial una crisis adrenal aguda se incluyen la exposición a traumatismos, intervenciones quirúrgicas, infecciones o cualquier reducción rápida de la dosis del componente Propionato de fluticasona inhalado.

No se recomienda que los pacientes reciban dosis de SERETIDE® más elevadas que las aprobadas. Es importante revisar regularmente el tratamiento y ajustar la dosis a la más baja aprobada con la que se mantenga el control eficaz de la enfermedad. (Véase Dosis y vía de administración).

PRESENTACIONES: Caja de cartón con dispositivo inhalador con 60 dosis de 50 μg/100 μg, 50 μg/250 μg ó 50 μg/500 μg de Salmeterol/Fluticasona e instructivo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.

Reporte las sospechas de reacciones adversas a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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Reg. Núm. 340M99 SSA IV

GDS 37 /IPI 22, 15 Diciembre 2020

Actualización: 06 de Mayo de 2021

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