FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

Risedronato de sodio 5 ó 35 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.

• Indicado en la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo aumentado de presentar osteoporosis.

• Indicado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por corticosteroides, en mujeres y hombres que reciben tratamiento sistémico con corticosteroides (en dosis diarias 7.5 mg o equivalente de prednisona) durante más de 3 meses. Los pacientes tratados con corticosteroides deben recibir, además, cantidades suficientes de calcio y vitamina D.

• Indicado en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia: El risedronato es un bifosfonato piridinilo que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos. De este modo se reduce el recambio óseo, mientras se preserva la actividad osteoblástica y la mineralización de los huesos. En estudios preclínicos, el risedronato demostró poseer una potente actividad antiosteoclástica y antirresorciva, aumentando así la masa ósea y la resistencia biomecánica esquelética de manera dependiente de la dosis. La actividad del risedronato sódico fue confirmada en estudios farmacodinámicos y clínicos, mediante mediciones con marcadores bioquímicos de remodelado óseo. Con risedronato 5 mg/día se observó reducción en los marcadores bioquímicos de la tasa de recambio óseo en el primer mes de tratamiento, alcanzándose una disminución máxima en el término de 3 a 6 meses. La disminución en los marcadores bioquímicos de la tasa de recambio óseo fue similar con risedronato 35 mg una vez por semana.

Comparación entre la dosis diaria de 5 mg y la dosis semanal de 35 mg: Con base en la densidad mineral ósea de columna lumbar, la cual fue determinada en un estudio multicéntrico, doble ciego, realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, durante un año, se demostró que risedronato 35 mg/semana (n = 485) fue terapéuticamente equivalente risedronato 5 mg/día (n = 480). Los dos grupos de tratamiento fueron similares al año, con respecto al aumento de densidad mineral ósea en fémur proximal total, cuello femoral y trocánter.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis posmenopáusica: La osteoporosis posmenopáusica se asocia con una serie de factores de riesgo que incluyen: densidad mineral ósea baja, menopausia prematura, tabaquismo y antecedentes familiares de osteoporosis, entre otros. Las consecuencias clínicas de la osteoporosis son las fracturas. El riesgo de fracturas aumenta con rela-ción al número de factores de riesgo que se han asociado con la osteoporosis.

En el programa clínico se estudió el efecto del risedronato sobre el riesgo de fracturas de cadera y fracturas vertebrales, e incluyó a mujeres con menopausia prematura y tardía, con o sin fracturas. Se efectuaron estudios con dosis diarias de 2.5 y 5 mg, y a todos los grupos, incluso a los grupos control, se les administró calcio y vitamina D cuando las concentraciones basales de ésta eran bajas. El riesgo absoluto y relativo de nuevas fracturas vertebrales y de cadera fue calculado sobre la base del análisis del tiempo transcurrido hasta la primera fractura.

Risedronato 5 mg por día:

• Redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales (al administrarlo diariamente durante 3 años) con relación al control, en los estudios multinacional (VERT MN) y norteamericano (VERT NA), controlados con placebo y realizados en mujeres posmenopáusicas (n = 3,661) menores de 85 años, con fracturas vertebrales en condiciones basales. En mujeres que presentan por lo menos una o dos fracturas vertebrales, la reducción del riesgo relativo fue de 41 y 49%, respectivamente, siendo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales: 11.3 y 18.1% en las pacientes tratadas con risedronato, y 16.3 y 29.0% en las pacientes control, respectivamente (tabla 1). En cuanto a número de fracturas, el efecto del tratamiento fue aparente al término del primer año. Los beneficios también se demostraron en mujeres con fracturas múltiples en condiciones basales.

Tabla 1
Efecto de risedronato sobre el riesgo de fracturas vertebrales

a Calculado por la metodología de Kaplan-Meier.

• Redujo 46% el riesgo de fracturas de cadera (al administrarlo diariamente durante 3 años) con relación al control; la incidencia de fracturas de cadera fue 3.8%, al combinar 2 grupos de tratamiento con el risedronato 2.5 y 5 mg, en comparación a 7.4% en el grupo que recibió placebo. Lo anterior se observó en un subgrupo de pacientes con puntuación T de densidad mineral ósea en cuello femoral < -2.8 desviaciones estándar y, por lo menos, con una fractura vertebral en condiciones basales.

• Aumentó la densidad mineral ósea, con relación al grupo control, en la columna lumbar, el cuello femoral, el trocánter y la muñeca, y previno la pérdida de masa ósea en la diáfisis media del radio (al administrarlo diariamente durante 3 años).

• El efecto supresor del risedronato (al administrarlo diariamente durante 3 años) sobre la tasa de recambio óseo fue rápidamente reversible en el seguimiento efectuado al año de suspendido el tratamiento.

• Aumentó la densidad mineral ósea en el cuello femoral y la diáfisis media del radio, en mujeres posmenopáusicas que tomaban estrógenos, en comparación con el grupo que tomó estrógenos solos.

• Disminuyó moderadamente la tasa de recambio óseo, conforme a lo esperado, en muestras de biopsias óseas provenientes de mujeres posmenopáusicas tratadas durante un periodo de 2 a 3 años con risedronato. La masa ósea formada durante el tratamiento con risedronato presentó una estructura lamelar y una mineralización ósea normales. Estos datos, junto con la menor incidencia de fracturas asociadas a osteoporosis en zonas vertebrales, en mujeres posmenopáusicas, parecen indicar la ausencia de efectos perjudiciales sobre la calidad ósea.

• No provocó úlceras gástricas, duodenales o esofágicas relacionadas con el tratamiento, en ningún grupo de pacientes tratadas con SERALIS®, en comparación con el grupo control, si bien se observaron casos aislados de duodenitis en el grupo que recibió SERALIS®. Ambos grupos tenían pacientes con diversos trastornos gastrointestinales de moderados a severos, preexistentes.

• Redujo la pérdida anual de estatura con relación al grupo control.

La eficacia de los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es más significativa en pacientes con densidad mineral ósea baja (puntuación T de densidad mineral ósea de £ -2.5 desviaciones estándar en cadera o cuello femoral) y/o antecedentes de fractura.

Es limitada la evidencia que respalda la eficacia de los bifosfonatos, en mujeres de edad avanzada (> 80 años), debido a que en este grupo de población existen con mayor frecuencia factores no esqueléticos (por ejemplo, mala visión, trastornos del equilibrio, problemas neurológicos) que predisponen a caídas, y por ende, a fracturas.

Osteoporosis inducida por corticosteroides: El programa clínico investigó tanto el tratamiento como la prevención de la osteoporosis inducida por corticosteroides. Incluyó pacientes que habían iniciado terapia corticosteroide (7.5 mg/día de prednisona o equivalente) en los 3 meses anteriores (estudio de prevención), o pacientes que habían estado tomando corticosteroides durante más de 6 meses (estudio de tratamiento). Los resultados de estos estudios demostraron que risedronato 5 mg por día:

• Mantuvo o aumentó la densidad mineral ósea con respecto al control, en la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter (al administrarlo diariamente durante 1 año).

• Redujo la incidencia de fracturas vertebrales, monitoreadas por seguridad al año, con relación al control. Esto resultó estadísticamente significativo cuando se combinaron los datos de ambos estudios (prevención y tratamiento).

• Preservó la estructura ósea normal y la formación de masa ósea, mientras que se mantuvo la tasa de recambio óseo, de acuerdo a los exámenes histológicos de biopsias de hueso provenientes de pacientes que tomaron corticosteroides y risedronato.

Enfermedad ósea de Paget: Los resultados de los estudios clínicos efectuados en pacientes con enfermedad ósea de Paget, demostraron que risedronato 30 mg por día durante dos meses:

• Normalizó la concentración de fosfatasa alcalina sérica en 77% de los pacientes, en comparación con 11% en el grupo control (etidronato 400 mg/día durante 6 meses).

• Redujo significativamente la relación hidroxiprolina/creatinina urinaria, y desoxipiridinolina/creatinina urinaria.

• Disminuyó la dimensión de las lesiones líticas tanto en el esqueleto axial como en el apendicular, lo que se evidenció en las radiografías tomadas en condiciones basales y después de 6 meses de tratamiento; además, no se observaron fracturas nuevas.

• La respuesta observada fue semejante, indistintamente de sí los pacientes habían recibido algún tratamiento previo, o de la severidad de la enfermedad.

El 53% de los pacientes permanecieron en remisión bioquímica durante el periodo de seguimiento de 18 meses posteriores al tratamiento de 2 meses.

Farmacocinética:

Absorción: La absorción de risedronato es relativamente rápida después de administrar una dosis oral (Tmáx ~ 1 hora), y su velocidad es independiente de la dosis en el rango estudiado (monodosis de 2.5 a 30 mg; dosis múltiples de 2.5 a 5 mg diarios, y hasta 50 mg semanales). La biodisponibilidad oral media de la gragea es 0.63%, y se reduce cuando el risedronato sódico se administra con alimentos. La biodisponibilidad fue similar en hombres y mujeres.

Distribución: El volumen de distribución promedio en el estado de equilibrio es de 6.3 l/kg en humanos. La unión del fármaco a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 24%.

Metabolismo: No existen evidencias de metabolismo sistémico del risedronato sódico.

Eliminación: Aproximadamente la mitad de la dosis absorbida es excretada con la orina en las primeras 24 horas, y 85% de una dosis endovenosa se recupera en la orina después de 28 días. La depuración renal media es 105 ml/min y la depuración total media es de 122 ml/min, reflejando dicha diferencia, probablemente, la depuración debida a la adsorción ósea.

La depuración renal no depende de la concentración, y existe una relación lineal entre la depuración renal y la depuración de creatinina. El fármaco no absorbido se elimina intacto con las heces. Después de una administración endovenosa, el perfil de concentración-tiempo presenta tres fases de eliminación y una vida media exponencial terminal de 480 horas.

Poblaciones especiales: En personas de edad avanzada no es necesario ningún ajuste de la dosis (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes que consumen ácido acetilsalicílico/AINEs: En los pacientes tratados con SERALIS® y que habitualmente consumían ácido acetilsalicílico/AINEs (3 o más días por semana), la incidencia de eventos adversos del tracto gastrointestinal superior fue similar a la del grupo control.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

• Hipocalcemia.

• Embarazo y lactancia.

• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/minuto).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se cuenta con estudios sobre el uso de SERALIS® en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción animal evidenciaron la presencia de efectos tóxicos, sin embargo, se desconoce su significado para el humano. SERALIS® no deberá administrarse durante el embarazo o la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En un estudio multicéntrico, doble ciego, con duración de un año, en el que se comparó risedronato 5 mg/día y SERALIS® 35 mg una vez por semana, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, fueron similares los perfiles de seguridad y tolerabilidad. En nueve estudios fase III con duración de hasta tres años, realizados en mujeres con osteoporosis, fueron similares los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad entre risedronato 5 mg/día y el placebo. La mayoría de los efectos adversos observados en los estudios clínicos fueron de gravedad leve a moderada y, por lo general, no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.

Reacciones secundarias frecuentes (> 1/100 < 1/10) que se consideraron posible o probablemente relacionadas con el fármacoa,b en los estudios de osteoporosis fase III de hasta 3 años de duración

a Evaluación del investigador.

b Las reacciones secundarias se incluyeron cuando se presentaron en > 1/100 y < 1/10 pacientes de cualquier grupo tratado en el estudio de un año, o en > 1/100 y < 1/10 pacientes tratados con SERALIS® 5 mg/día, y cuando la incidencia fue superior a la observada en pacientes a los que se administró placebo en los estudios de hasta 3 años.

Reacciones secundarias (1/1,000) que se consideraron posible o probablemente relacionadas con el fármacoa y relacionados con bifosfonatos en los estudios de osteoporosis fase III de hasta 3 años de duración

a Evaluación del investigador.

Se observó iritis como evento poco común en los estudios clínicos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: En los estudios toxicológicos realizados en ratas y perros se observaron efectos de toxicidad hepática que dependieron de la dosis de risedronato sódico, los cuales se reflejaron principalmente como aumento de enzimas, y se asociaron a cambios histológicos en la rata. La relevancia clínica de estas observaciones se desconoce. Se presentó toxicidad testicular con dosis orales de 20 mg/kg/día y de 8 mg/kg/día en la rata y en el perro, respectivamente. En roedores se observó con frecuencia una irritación de las vías aéreas superiores relacionada con la dosis.

Con otros bifosfonatos se observaron efectos similares. También se observaron efectos sobre las vías respiratorias bajas en estudios de largo plazo que se llevaron a cabo en roedores. Sin embargo, es incierto el significado clínico de estos hallazgos.

Reproducción/fertilidad: En los estudios de toxicidad reproductiva en los que hubo exposiciones cercanas a la exposición clínica, se observaron cambios en la osificación del esternón y/o cráneo de los fetos provenientes de ratas tratadas, así como hipocalcemia y mortalidad en las hembras preñadas a las que se les permitió parir.

Genotoxicidad, carcinogénesis: No se observaron indicios de teratogénesis en ratas tratadas con 3.2 mg/kg/día ni en conejos tratados con 10 mg/kg/día, aun cuando son escasos los datos obtenidos en conejos. La toxicidad materna impidió realizar estudios con dosis más altas. Estudios recientes sobre genotoxicidad y carcinogenicidad no indicaron ningún riesgo especial para el humano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En los estudios clínicos no se ha encontrado evidencia de interacciones de importancia clínica con otros medicamentos. En los estudios fase III sobre el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con risedronato en dosis diarias, 33 y 45% de las pacientes refirió estar tomando ácido acetilsalicílico u otros AINE’s, respectivamente. Por otro lado, en el estudio fase III con risedronato en dosis una vez por semana, 57 y 40% de las pacientes reportó el uso de ácido acetilsalicílico o de otros AINE’s, respectivamente.

Cuando se considere apropiado, SERALIS® podrá usarse concomitantemente con un tratamiento de reemplazo hormonal.

La ingestión concomitante de medicamentos que contengan cationes polivalentes (por ejemplo, calcio, magnesio, hierro y aluminio) interfiere con la absorción de SERALIS®, por lo que, en caso de estar indicados, deberán tomarse a otra hora del día.

SERALIS® no se metaboliza sistémicamente, no induce enzimas del citocromo P-450, y tiene una baja unión a proteínas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En algunos pacientes se han observado disminuciones tempranas, transitorias, asintomáticas y leves en las concentraciones séricas de fosfato y calcio. En pocas ocasiones se han registrado anomalías en las pruebas de la función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES: Los alimentos, las bebidas (que no sean agua natural) y los fármacos que contienen cationes polivalentes (como calcio, magnesio, hierro y aluminio) pueden interferir con la absorción de SERALIS® y no deben tomarse simultáneamente.

Por lo tanto, para obtener los beneficios comprobados de SERALIS®, los pacientes deberán tomar la gragea ya sea por lo menos 30 minutos antes de la primera comida o bebida del día, o por lo menos dos horas antes o después de ingerir alimentos o bebidas en cualquier otro momento del día.

Algunos bifosfonatos se han asociado con esofagitis y ulceraciones esofágicas. Por ello, los pacientes deberán prestar atención a las instrucciones de dosificación (véase Dosis y vía de administración).

Los médicos que los prescriban deberán enfatizar la importancia del apego a las indicaciones relacionadas con su administración, sobre todo en los pacientes con antecedentes de trastornos esofágicos que se asocian a retraso del tránsito o vaciamiento esofágico al estómago, como la estenosis o la acalasia, y en los pacientes que no estén en condiciones de mantenerse en posición erguida durante por lo menos 30 minutos después de haber ingerido la gragea. En estos pacientes, el risedronato deberá administrarse con especial cuidado.

La hipocalcemia deberá tratarse antes de comenzar el tratamiento con SERALIS®. Otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral (por ejemplo, disfunción paratiroidea, hipovitaminosis D) deberán tratarse al iniciar el tratamiento con SERALIS®.

Los médicos deberán considerar la posibilidad de administrar suplementos de calcio y vitamina D cuando la dieta no los aporte en cantidades suficientes, especialmente en los pacientes con enfermedad ósea de Paget, puesto que el recambio óseo es significativamente elevado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada en adultos para prevención y tratamiento de osteoporosis posmenopáusica, es de una gragea de 5 mg/día o de una gragea de 35 mg/semana (el mismo día de cada semana) por vía oral, por el tiempo que sea necesario.

La dosis recomendada en adultos para prevención y tratamiento de osteoporosis inducida por corticosteroides, es de una gragea de 5 mg/día por vía oral, por el tiempo que sea necesario.

La dosis diaria recomendada en adultos para tratamiento de enfermedad ósea de Paget, es de 30 mg/día por vía oral durante 2 meses. Si se considera necesario, puede administrarse un segundo tratamiento de igual duración y con la misma dosis, por lo menos dos meses después de haber administrado el primero.

Los alimentos interfieren con la absorción de SERALIS®. Por lo que a fin de asegurar una absorción adecuada, los pacientes deberán tomar SERALIS®, ya sea:

• En ayunas, por lo menos 30 minutos antes del primer alimento o bebida del día (que no sea agua simple), o

• En otro momento del día, por lo menos 2 horas antes o después de ingerir cualquier alimento o bebida, y por lo menos 30 minutos antes de acostarse.

Se debe indicar a los pacientes que, si omiten una dosis, es necesario tomar la gragea de SERALIS® 35 mg el día que se percaten de la omisión. Posteriormente, los pacientes deben volver a tomar la gragea una vez por semana, el día que normalmente la ingieran. No se deben tomar dos grageas el mismo día.

Los pacientes deberán tomar SERALIS® en posición erguida (sentados o de pie) con un vaso con agua natural (120 ml), para facilitar su paso al estómago. Los pacientes no deberán acostarse durante 30 minutos después de haber ingerido la gragea. Las grageas deben ingerirse enteras, sin masticarlas.

Los médicos deberán considerar la posibilidad de administrar suplementos de calcio y vitamina D cuando la dieta no los aporte en cantidades suficientes, especialmente en los pacientes con enfermedad ósea de Paget, puesto que el recambio óseo se eleva en forma anormal en este padecimiento.

Niños: No se ha determinado la seguridad y eficacia de SERALIS® en niños y adolescentes en crecimiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSI-FICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se dispone de información específica sobre el tratamiento de sobredosis aguda con SERALIS®.

Después de una sobredosis considerable cabe esperar una reducción de calcio sérico en algunos pacientes, eventualmente con signos y síntomas de hipocalcemia.

Debe administrarse leche o antiácidos que contengan magnesio, calcio o aluminio, con el fin de fijar SERALIS® y reducir su absorción. En casos de sobredosis elevada puede considerarse el lavado gástrico para eliminar el fármaco no absorbido.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco con 28 grageas de 5 mg.

Caja con un frasco con 4 grageas de 35 mg.

Caja con envase burbuja con 28 grageas de 5 mg.

Caja con envase burbuja con 4 grageas de 35 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre en el embarazo y lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

LANDSTEINER SCIENTIFIC, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 042M2005, SSA IV

HEAR-06330060100703/RM2006