FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de ropinirol

equivalente a 0.25, 0.5, 1.0, 2.0 o 5.0 mg

de ropinirol

Excipiente, c.b.p. 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

REQUIP® IR se indica en:

– Tratamiento de la enfermedad de parkinson idiopática.

– Puede utilizarse como monoterapia (sin levodopa [L-Dopa]) en el tratamiento de la enfermedad de parkinson idiopática.

– Puede usarse la adición de ropinirol a levodopa para controlar fluctuaciones de “activación-desactivación“ (on-off), y permitir una reducción en la dosis total diaria de L-Dopa.

– Tratamiento del síndrome de piernas inquietas (SPI) idiopático/primario.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El ropinirol es un potente agonista de la dopamina D2/D3 no ergolina.

La enfermedad de parkinson se caracteriza por una deficiencia de dopamina, de grado muy manifiesto, en el sistema nigro estriatal. El ropinirol alivia esta deficiencia mediante la estimulación de los receptores estriatales de la dopamina.

A pesar de que aún no se comprende totalmente, se piensa que la fisiopatología del síndrome de piernas inquietas es el resultado de una deficiencia dopaminérgica, como una reducción en la síntesis de dopamina o en la densidad de los receptores D2, o ambas cosas, en el cuerpo estriado. Los indicios neurofarmacológicos sugieren principalmente una implicación del sistema dopaminérgico y, posiblemente, de otros sistemas neurotransmisores. Además, los indicios obtenidos a partir de los estudios de tomografía con emisión de positrones (PET, del inglés Positron Emission Tomography), muestran una posible implicación de una disfunción dopaminérgica presináptica estratial leve.

Efectos farmacodinámicos: El ropinirol actúa en el hipotálamo y la hipófisis inhibiendo la secreción de prolactina.

Farmacocinética: La farmacocinética del ropinirol es homogénea entre voluntarios sanos, pacientes con enfermedad de parkinson y pacientes con síndrome de piernas inquietas.

Entre los individuos se ha observado una amplia variabilidad en los parámetros famacocinéticos. La biodisponibilidad del ropinirol es de aproximadamente 50% (36 a 57%).

Absorción: La absorción oral del ropinirol es rápida y, asimismo, se alcanzan concentraciones máximas del fármaco en un tiempo mediano de 1.5 horas después de la dosis.

La biodisponibilidad del ropinirol fue similar, tanto al ingerir alimentos, como en estado de ayuno. No obstante, los alimentos reducen su velocidad de absorción, tal como lo revela una demora en el Tmáx mediano de 2.6 horas, y una disminución promedio de 25% en la Cmáx.

Como es de esperarse de un fármaco que se administra aproximadamente cada vida media, se logra un promedio de concentraciones plasmáticas de ropinirol, en estado estacionario, dos veces más altas después del régimen de dosificación recomendado de tres veces al día, en comparación con las observadas después de la administración de una dosis oral simple.

Distribución: La fijación del fármaco a proteínas plasmáticas es baja (10 a 40%). De acuerdo con su alta lipofilia, el ropinirol exhibe un amplio volumen de distribución (aproximadamente 7 l/kg).

Metabolismo: El ropinirol se depura principalmente mediante el metabolismo de la CYP1A2, asimismo, sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. En modelos animales de función dopaminérgica, el metabolito principal demostró ser cuando menos 100 veces menos potente que el ropinirol.

Eliminación: El ropinirol se depura de la circulación sistémica con una vida media de eliminación promedio de aproximadamente 6 horas.

El aumento en la exposición sistémica (Cmáx y ABC) al ropinirol es aproximadamente proporcional dentro de los límites terapéuticos de dosificación. No se observó cambio alguno en la depuración oral de ropinirol después de su administración oral, simple y repetida.

Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas:

En los pacientes con enfermedad de parkinson tratados con ropinirol, los respondedores tendieron a alcanzar concentraciones plasmáticas promedio de ropinirol ligeramente más altas que las exhibidas por los no respondedores.

Poblaciones de pacientes especiales:

Pacientes de edad avanzada: La depuración oral del ropinirol se redujo en 30% en aquellos pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad) en comparación con pacientes más jóvenes. No es necesario realizar ajustes en la dosificación en los pacientes de edad avanzada, puesto que la dosis de ropinirol (REQUIP® IR) debe titularse individualmente de acuerdo con la respuesta clínica.

Insuficiencia renal: En los pacientes con enfermedad de parkinson que exhibían una insuficiencia renal moderada, no se observó cambio alguno en cuanto a la farmacocinética del ropinirol.

Estudios clínicos: El síndrome de piernas inquietas (SPI) se considera un trastorno neurológico que produce un impacto severo en el sueño, y se caracteriza por sensaciones perturbadoras en el interior de los miembros inferiores, así como una urgencia de mover los miembros afectados para lograr un alivio de los síntomas. Aproximadamente 80% de los pacientes que padecen el síndrome de piernas inquietas experimenta movimientos periódicos de los miembros inferiores durante el sueño, los cuales son movimientos estereotípicos repetitivos, que afectan uno o ambos miembros inferiores y son capaces de despertar al paciente en diversas ocasiones durante la noche. Como estos movimientos perturban el sueño de manera frecuente, contribuyen significativamente a la morbilidad de este síndrome.

En los tres estudios fundamentales de eficacia, de 12 semanas de duración, se realizó una distribución aleatoria de pacientes con síndrome de piernas inquietas a una terapia con ropinirol o placebo. Posteriormente, se compararon los efectos observados en la escala internacional del síndrome de piernas inquietas (EIPI), así como en las calificaciones de impresión clínica global (ICG) a la semana 12, con respecto a la línea basal. A la semana 12, la dosis media de ropinirol fue de 2.0 mg/día. En los tres estudios se observaron diferencias estadísticamente significativas entrel ropinirol y placebo a la semana 12. Además, se observaron diferencias estadísticamente significativas en las calificaciones totales de EIPI e ICG, entre ropinirol y placebo, tan pronto como a 1 semana de tratamiento, en ambos estudios.

Estudio de eficacia a corto y largo plazo:

En un estudio adicional de eficacia a corto y a la largo plazo, se distribuyó aleatoriamente a pacientes con síndrome de piernas inquietas ( SPI ) de grado moderado a severo para recibir ropinirol o placebo, y los efectos en las puntuaciones de la escala de IRLS a la semana 12 y a la semana 26 fueron comparados con la línea basal. Tanto en la semana 12 como en la semana 26, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ropinirol y placebo.

En un estudio de polisomnografía, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, realizado en pacientes con síndrome de piernas inquietas, se examinó el efecto que ejerce el tratamiento con ropinirol en los movimientos periódicos de los miembros inferiores durante el sueño, y los movimientos periódicos de los miembros inferiores que ocasionan que los pacientes despierten del sueño. Entre el grupo tratado con ropinirol y el grupo tratado con placebo, se observaron diferencias estadísticamente significativas, tanto en los movimientos periódicos de las piernas durante el sueño ( p=< 0.001 ), como en los movimientos periódicos de las piernas que condujeron al índice de despertares ( p=0.0096 ), de la línea basal a la semana 12.

En un estudio de 36 semanas de duración, se demostró el mantenimiento a largo plazo de la eficacia. Los pacientes que continuaron bajo terapia con ropinirol demostraron una tasa de recidivas significativamente menor que la de los pacientes distribuidos aleatoriamente para recibir placebo ( 33% frente a 58%, p=0.0156 ).

En comparación con los pacientes que recibieron placebo, los tratados con ropinirol notificaron mejorías significativas en lo referente a la perturbación del sueño, cantidad de sueño, calidad del sueño y somnolencia diurna.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al ropinirol o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se recomienda usar ropinirol durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo potencial para el feto (véase Datos preclínicos de seguridad). No se debe administrar ropinirol a madres que amamantan, ya que es un fármaco capaz de inhibir la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A continuación se tabulan los efectos adversos de acuerdo a la indicación. El perfil general de seguridad del ropinirol comprende efectos adversos de todas las indicaciones, los cuales fueron recolectados tanto de datos de pruebas clínicas, como de la experiencia posterior a la comercialización.

Datos de pruebas clínicas:

Efectos adversos medicamentosos notificados durante los estudios clínicos realizados en pacientes con síndrome de piernas inquietas

Efectos adversos medicamentosos notificados por pacientes con enfermedad de parkinson: A menos que se indique lo contrario, la información que se presenta en la siguiente tabla se observó al administrar las dos formulaciones (liberación inmediata y liberación prolongada).

Información obtenida después de la comercialización

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis: Se han realizado estudios, de dos años de duración, en ratones y ratas que recibieron dosis de hasta 50 mg/kg. El estudio realizado en ratones no reveló efecto carcinogénico alguno. En la rata, la única lesión relacionada con el fármaco consistió en la presencia de hiperplasia/adenoma de las células de Leydig en los testículos, como resultado del efecto hipoprolactinémico del ropinirol. Se considera que estas lesiones son un fenómeno específico de la especie, por lo que no constituyen un riesgo relacionado con el uso clínico de este fármaco.

En una serie de pruebas realizadas in vitro e in vivo, no se observó genotoxicidad alguna.

Toxicología de la reproducción: En estudios sobre fertilidad realizados en ratas, se observaron efectos en la implantación debido al efecto reductor de prolactina del ropinirol. En los humanos, ni la gonadotropina coriónica ni la prolactina son esenciales para la implantación en las mujeres. No se observaron efectos en la fertilidad masculina.

La administración de ropinirol a ratas preñadas, a dosis maternalmente tóxicas, produjo como resultado una disminución del peso fetal a dosis de 60 mg/kg, un aumento en el número de muertes fetales a dosis de 90 mg/kg, así como malformaciones digitales a dosis de 150 mg/kg (aproximadamente 15, 25 y 40 veces el ABC observado a la dosis clínica máxima administrada para tratar el síndrome de piernas inquietas). En la rata, no hubo efecto teratogénico alguno cuando se administraron dosis de 120 mg/kg (aproximadamente 30 veces el ABC observado a la dosis clínica máxima administrada para tratar el síndrome de piernas inquietas), ni indicación alguna de efectos en el desarrollo del conejo. No se han realizado estudios sobre el ropinirol en la gravidez humana.

Toxicología y/o farmacología animal: El ropinirol no causó toxicidad grave o irreversible en animales de laboratorio cuando se administró a 15 mg/kg (mono), 20 mg/kg (ratón) ó 50 mg/kg (rata); 8.8, 3.5 y 27 veces el ABC observado a la dosis clínica máxima administrada para tratar el síndrome de piernas inquietas. El perfil toxicológico se determina principalmente por la actividad farmacológica del fármaco (cambios en la conducta, hipoprolactinemia y disminución en la presión arterial y frecuencia cardiaca, ptosis y salivación).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los agentes neurolépticos y otros antagonistas centralmente activos de la dopamina, como la sulpirida o la metoclopramida, pueden reducir la eficacia de REQUIP®IR, por lo que debe evitarse el uso concomitante de estos fármacos con ropinirol.

No existe interacción farmacocinética alguna, entre REQUIP® IR y L-Dopa o domperidona, en la que se requiriera ajustar la dosificación de estos fármacos. No se ha observado interacción alguna entre REQUIP®IR y otros fármacos empleados comúnmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson pero, como se trata de práctica común, debe tenerse cuidado al agregar algún fármaco nuevo a un régimen de tratamiento.REQUIP® IR no debe administrarse con otros agonistas de la dopamina.

En un estudio realizado en pacientes parkinsonianos que recibían digoxina en forma concurrente, no se observó interacción alguna que requiriera algún ajuste de la dosificación.

REQUIP® IR se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2 del citocromo P-450. Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con parkinson reveló que la ciprofloxacina aumenta la Cmáx y el ABC del REQUIP® IR en aproximadamente 60% y 84%, respectivamente. Por tanto, es posible que se requiera ajustar la dosificación de ropinirol, en aquellos pacientes que ya están recibiendo este fármaco, cuando se introduzcan, o suspendan, fármacos sobre los cuales se tenga conocimiento de que inhiben la CYP1A2, como por ejemplo ciprofloxacina, enoxacina o fluvoxamina.

Un estudio de interacciones farmacocinéticas, entre REQUIP® IR y teofilina como representativa de sustratos de CYP1A2, realizado en pacientes con enfermedad de parkinson, no reveló cambio alguno en la farmacocinética tanto de REQUIP® IR como de la teofilina. Por tanto, no se esperan cambios en la farmacocinética de REQUIP®IR después de su administración concurrente con otros sustratos de la CYP1A2.

Se ha observado un aumento en las concentraciones plasmáticas de REQUIP® IR en pacientes tratados con dosis altas de estrógenos. En aquellos que ya están recibiendo terapia de reemplazo hormonal (HRT, del inglés Hormone Replacement Therapy), el tratamiento con REQUIP® IR puede iniciarse en forma normal. Sin embargo, si se suspende o introduce una HRT durante el tratamiento con REQUIP® IR es posible que se requiera un ajuste en la dosificación.

No se dispone de información sobre el potencial de interacción entre el REQUIP® IR y el alcohol. Al igual que con otros medicamentos centralmente activos, se debe advertir a los pacientes que no tomen REQUIP® IR con alcohol.

Se sabe que el tabaquismo induce el metabolismo de la CYP1A2, por lo cual, si los pacientes dejan de fumar o comienzan a hacerlo durante el tratamiento con REQUIP® IR es posible que se requiera un ajuste en la dosificación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay datos disponibles

PRECAUCIONES GENERALES: Debido a la acción farmacológica del ropinirol, se debe tratar con precaución a los pacientes que padezcan alguna enfermedad cardiovascular severa.

No se ha estudiado la administración concurrente de ropinirol con agentes antihipertensivos y antiarrítmicos. Al igual que con otros fármacos dopaminérgicos, se debe tener precaución al administrar estos compuestos de manera concomitante con REQUIP® IR, debido a que se desconoce si existe algún potencial de ocurrencia de hipotensión, bradicardias u otras arritmias.

Aquellos pacientes con antecedentes o presencia de trastornos psicóticos mayores, deberán recibir tratamiento con agonistas de la dopamina sólo si los beneficios potenciales exceden los riesgos.

Se han producido notificaciones de síntomas de control impulsivo, incluyendo comportamiento compulsivo como compulsión por las apuestas e hipersexualidad, en pacientes tratados con agentes dopaminérgicos, incluyendo ropinirol. Como se describe en la literatura, estos comportamientos han sido notificados principalmente en pacientes con la enfermedad de parkinson, que reciben tratamiento con agentes dopaminérgicos, especialmente a dosis más altas, y de ordinario fueron reversibles al reducir la dosificación o suspender el tratamiento. En algunos casos de pacientes tratados con ropinirol, se observaron otros factores, como antecedentes de comportamiento compulsivo o tratamiento concurrente con agentes dopaminérgicos.

No se dispone de datos sobre el efecto de la terapia con ropinirol sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Debe advertirse a los pacientes que deben ser precavidos de su capacidad de conducir vehículos u operar máquinas mientras se encuentren tomando ropinirol, debido a la posibilidad de que se presenten somnolencia y mareos (incluyendo vértigo).

Debe informarse a los pacientes sobre la existencia de casos muy raros de iniciación súbita de sueño sin previo aviso, o somnolencia manifiesta durante el día ( véase Reacciones secundarias y adversas ), que se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de parkinson, asimismo, debe advertírseles que su seguridad, y la de otras personas, está en riesgo si esto sucede durante la conducción de un vehículo o la operación de alguna máquina. Si los pacientes desarrollan sueño en grado significativo durante el día, o episodios de quedarse dormidos durante actividades que requieren una participación activa, debe pedírseles que no manejen vehículos y eviten realizar otras actividades potencialmente peligrosas.

Se han observado casos de agravamiento paradójico de los síntomas relacionados con el síndrome de piernas inquietas, descrito como un aumento ( ya sea de aparición temprana, incremento de intensidad o diseminación de síntomas a articulaciones no afectadas previamente ) o una reaparición en las primeras horas de la mañana (reocurrencia de los síntomas en las primeras horas de la mañana ) durante el tratamiento con ropinirol. Si esto ocurre, se debe revisar la adecuación del tratamiento con ropinirol, pudiendo contemplar un ajuste de la dosificación o la suspensión del tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Cuando se cambia al paciente de un tratamiento con otro agonista de la dopamina a uno con REQUIP® IR deben seguirse las directrices del fabricante sobre su suspensión antes de iniciar la terapia con REQUIP® IR.

Se recomienda llevar a cabo una titulación individual de la dosificación de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad exhibidas.

Si los pacientes experimentan somnolencia incapacitante con cualquier nivel de dosificación, deben someterse a una titulación descendente. Cuando se presentan otros efectos adversos, se ha observado que es benéfico realizar una titulación descendente seguida por una titulación en ascenso más gradual.

Enfermedad de parkinson:

Adultos: REQUIP® IR debe tomarse tres veces al día, de preferencia con las comidas para mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Inicio del tratamiento: La dosis inicial debe consistir en 0.25 mg administrados tres veces al día. En la tabla que se presenta a continuación se proporciona una directriz para el régimen de titulación de las primeras cuatro semanas de tratamiento:

Régimen terapéutico: Después de la titulación inicial, se pueden realizar incrementos semanales en la dosificación de hasta 3 mg/día. REQUIP® IR suele administrarse en dosis divididas, tres veces al día.

Se puede observar una respuesta terapéutica al administrar dosis que se encuentren en el intervalo posológico de 3 mg y 9 mg/día. Sin embargo, los pacientes que reciben una terapia adjunta podrían requerir dosis más altas. Si después del periodo inicial de titulación no se logra o mantiene un control sintomático adecuado, tal como se describe arriba, es posible aumentar la dosificación de REQUIP® IR hasta establecer una respuesta terapéutica aceptable.

Aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia para dosis superiores a 24 mg/día, por lo cual no se debe exceder este nivel posológico.

Cuando se administre REQUIP®IR como terapia adjunta al tratamiento con L-Dopa, se podría reducir gradualmente la dosificación de L-Dopa, dependiendo de la respuesta clínica. En estudios clínicos, se redujo gradualmente la dosificación de L-Dopa, en aproximadamente 20%, en aquellos pacientes que recibieron ropinirol de manera concurrente.

Al igual que con otros agonistas de la dopamina, la administración de REQUIP® IR deberá suspenderse gradualmente, reduciendo el número de dosis diarias administradas durante el periodo de una semana.

Si el tratamiento se interrumpe por uno o más días, se deberá contemplar un reinicio de la titulación posológica (véase arriba).

Síndrome de piernas inquietas (SPI):

Inicio de tratamiento (semana 1): La dosis inicial recomendada consiste en 0.25 mg, administrados una vez al día, durante 2 días. Si esta dosis es bien tolerada, entonces puede aumentarse a 0.5 mg, administrados una vez al día, por el resto de la semana 1.

Régimen terapéutico (de la semana 2 en adelante): Después de iniciar el tratamiento, es posible aumentar la dosificación diaria, de acuerdo con el régimen que se presenta a continuación, hasta alcanzar una respuesta terapéutica óptima.

El ropinirol debe tomarse una vez al día antes de acostarse. Sin embargo, la dosis puede tomarse hasta 3 horas antes de retirarse.

Después de una semana de tratamiento, algunos pacientes podrían experimentar los primeros signos de una respuesta terapéutica, aunque es probable que se requiera una titulación posológica adicional para alcanzar un efecto óptimo. En estudios clínicos, la dosis diaria media fue de 2 mg/día.

En pacientes que padecen el síndrome de piernas inquietas, no se ha investigado la administración de dosis superiores a 4 mg/día.

Si el tratamiento se interrumpe por uno o más días, se deberá contemplar un reinicio de la titulación posológica (véase arriba).

Inicio del tratamiento (semana 1): La dosis inicial recomendada consiste en 0.25 mg administrados una vez al día, durante 2 días. Si esta dosis es bien tolerada, puede incrementarse a 0.5 mg, administrados una vez al día, por el resto de la semana 1.

Régimen terapéutico (de la semana 2 en adelante): Después del inicio del tratamiento, se puede aumentar la dosis diaria, de acuerdo al régimen que se indica a continuación, hasta alcanzar una respuesta terapéutica óptima.

REQUIP® IR debe tomarse una vez al día antes de acostarse, aunque la dosis puede tomarse hasta 3 horas antes de retirarse.

Después de una semana de tratamiento, algunos pacientes pueden experimentar los primeros signos de una respuesta, aunque es probable que se requiera una titulación adicional para alcanzar un efecto óptimo. En las pruebas clínicas, la dosis diaria media fue de 2 mg/día.

Aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia para dosis superiores a 4 mg/día.

Si el tratamiento se interrumpe por uno o más días, se debe considerar una reiniciación de la titulación de la dosis (véase arriba).

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes mayores de 65 años de edad muestran una menor depuración de ropinirol, pero la dosis de este fármaco puede titularse en forma normal en los pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de REQUIP® no ha sido establecida en pacientes menores de 18 años de edad; por lo cual no se recomienda el uso de REQUIP® en pacientes que pertenezcan a este grupo de edad.

Insuficiencia renal y hepática: No se observó cambio alguno en la depuración de REQUIP® IR en aquellos pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (depuración de creatinina de 30 - 50 ml/min), lo cual indica que no es necesario realizar ajustes en la dosificación para esta población.

No se ha estudiado el uso de REQUIP® IR en los sujetos que exhiben insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) o insuficiencia hepática. No se recomienda la administración de REQUIP® IR a estos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas resultantes de una sobredosificación con ropinirol generalmente se relacionan con su actividad dopaminérgica. Estos síntomas pueden desaparecer a través de un tratamiento apropiado con antagonistas de la dopamina, como los agentes neurolépticos o la metoclopramida.

PRESENTACIONES:

Caja con 2,12 y 21 tabletas de 0.25 mg en envase de burbuja.

Caja con 21,28 y 84 tabletas de 0.5 mg en envase de burbuja.

Caja con 21 tabletas de 1 mg en envase de burbuja.

Caja con 21,28 y 84 tabletas de 2 mg en envase de burbuja.

Caja con 21 tabletas de 5 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Este producto debe almacenarse en un lugar seco, a 25°C o a una temperatura inferior.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 009M2008 SSA IV

GDS 23_4-Sep-2009