FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Mercaptopurina 50 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la leucemia aguda. Se ha demostrado su valor terapéutico como inductor de la remisión y es particularmente indicado como terapia de mantenimiento en las leucemias agudas linfoblásticas y leucemias agudas mielógenas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La biodisponibilidad de la 6-mercaptopurina es muy variable entre los individuos. Cuando se administra a la dosis de 75 mg/m2 a 7 pacientes pediátricos, la biodisponibilidad promedió 16% de la dosis administrada, con un rango del 5 al 37%. La biodisponibilidad probablemente resulta del metabolismo de una parte significativa durante el primer paso hepático.

El tiempo para la concentración máxima en 14 pacientes pediátricos fue de 2.2 horas con un margen de 0.5 a 4 horas. En 7 de estos pacientes la vida media de eliminación fue de 90 ± 30 minutos, pero los metabolitos activos tuvieron una vida media más prolongada (aproximadamente 5 h) y el aclaramiento total es de 719 ± 610 mL/min/m2 de 1 a 4 horas después de la infusión IV (100 mg/m2/h) los niveles en el líquido cefalorraquídeo son del 10-25% de los correspondientes niveles plasmáticos. Después de la administración oral de entre 50 y 165 mg/m2 los niveles en el líquido cefalorraquídeo no fueron detectables (< 0.18 micromoles/L). Hay baja penetración de la 6-mercaptopurina al líquido cefalorraquídeo.

El efecto citotóxico de la 6-mercaptopurina puede relacionarse con los niveles celulares de los derivados nucleótidos de la tioguanina en los eritrocitos, pero no con los niveles plasmáticos de la 6-mercaptopurina.

La principal vía de eliminación es el metabolismo. Los riñones eliminan aproximadamente al 7% de la 6-mercaptopurina inalterada a las 12 horas de su administración.

La xantina oxidasa cataliza la conversión de la 6-mercaptopurina en su metabolito no activo ácido 6-tioúrico, el cual se excreta en la orina.

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C >T): Estudios recientes indican que existe una fuerte asociación entre la variante NUDT15 y la variante NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (también conocida coma NUDT15 R139C [rs116855232]), la cual se cree conduce a una pérdida de la función de la enzima NUDT15, y la toxicidad mediada por tiopurina como leucopenia y alopecia. La frecuencia de NUDT15 c.415C>T tiene una variabilidad étnica de 9.8% en asiáticos del este, 3.9% en hispanos, 0.2% en europeos y 0.0% en africanos, indicando un mayor riesgo para la población asiática. Los pacientes que son homocigotos con la variante NUDT15 (alelos de riesgo NUDT15T) tienen un riesgo excesivo de toxicidad por tiopurina en comparación con los homocigotos C.

Las dosis reducidas de tiopurina para pacientes que son portadores de variantes de NUDT15 pueden reducir su riesgo de toxicidad. Par lo tanto, el análisis genotípico para determinar el genotipo NUDT15 debería ser determinado para todos los pacientes, incluyendo los pacientes pediátricos, previo al inicio del tratamiento con tiopurina.Se sugiere al médico que prescribe establecer si se requiere una reducción en la dosis basada en la respuesta del paciente al tratamiento así coma a su perfil genético.

Los pacientes con variantes tanto en las enzimas de NUDT15 como en TPMT son significativamente menos tolerantes a las tiopurinas que aquellos con alelos de riesgo en sólo uno de esos dos genes.

Aún no se comprende el mecanismo preciso de la toxicidad relacionada con tiopurina, asociada con NUDT15.

Farmacodinamia: La 6-mercaptopurina es el análogo sulfhidrilo de la base purina hipoxantina y actúa como un antimetabolito citotóxico.

La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo, el cual actúa como antagonista de la purina, pero requiere una respuesta celular y anabolismo intracelular de nucleótidos de tioguanina para generar citotoxicidad. Los metabolitos de la mercaptopurina inhiben el novo de la síntesis de purina y las interconversiones de sus nucleótidos. Los nucleótidos de tioguanina también son incorporados a los ácidos nucleicos y esto contribuye a los efectos citotóxicos del fármaco.

La 6-mercaptopurina es convertida dentro de los nucleótidos de tioguanina activos por la enzima hipoxantinaguanina fosforibosiltransferasa. La conversión de la 6-mercaptopurina en los nucleótidos de tioguanina activo es un proceso gradual, vía ácido tioinosínico. La 6-mercaptopurina también puede sufrir metilación por la enzima tiopurina metiltransferasa del nucleótido S-metilado, el cual es también citotóxico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a 6-mercaptopurina o a cualquier otro componente de la fórmula.

Por la gravedad de las indicaciones, no hay contraindicaciones absolutas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad:

El efecto de la terapia de 6-mercaptopurina en la fertilidad humana es desconocido.

Existen informes exitosos sobre paternidad/maternidad después de recibir el tratamiento durante la infancia o adolescencia.

Oligospermia transitoria se ha reportado después de la exposición a 6-mercaptopurina.

Embarazo:

Debe evitarse hasta donde sea posible el uso de PURINETHOL® en este periodo, particularmente durante el primer trimestre. Deberán valorarse los beneficios para la paciente sobre los posibles riesgos para el producto.

Como en todos los casos de quimioterapia citotóxica, deben considerarse las precauciones anticonceptivas adecuadas en la pareja, si cualquiera de las partes está recibiendo tabletas de 6-mercaptopurina, durante el tratamiento y durante al menos tres meses después de recibir la ultima dosis.

Exposición materna:

Existen reportes de pacientes embarazadas tratadas con mercaptopurina como único agente, fuera del primer trimestre y que tuvieron productos a término, sanos. Sin embargo, también han sido reportados casos de abortos, prematurez y malformaciones, cuando se ha administrado 6-mercaptopurina en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Exposición paterna: Anomalías congénitas y abortos espontáneos se han reportado por la exposición paterna a la 6-mercaptopurina.

Los estudios en animales con la 6-mercaptopurina han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo para los humanos es desconocido.

Lactancia: Se ha detectado 6-mercaptopurina en leche de pacientes sometidas a trasplante renal con azatioprina, un profármaco de la 6-mercaptopurina. Por tanto, las madres que reciben PURINETHOL® no deben amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Existe poca documentación clínica moderna que sirva de soporte para determinar con precisión la frecuencia de los eventos adversos.

Se ha empleado la siguiente convención para la clasificación de los efectos adversos: Muy común ≥ 1/10, común ≥ 1/100 y < 1/10, no común ≥ 1/1,000 y < 1/100, raro ≥ 1/10,000 y <1/1,000 y muy raro < 1/10,000.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración:

Frecuencia no conocida: Fotosensibilidad.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (con inclusión de quistes y pólipos):

Muy raro: Leucemia secundaria y mielodisplasia (ver Precauciones generales).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Muy común: Depresión medular; leucopenia y trombocitopenia.

El principal efecto colateral resultante del tratamiento con PURINETHOL® es depresión medular, que conduce a leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones:

Raro: Artralgia; exantema; fiebre medicamentosa.

Muy raro: Edema facial.

Trastornos metabólicos y nutrimentales:

No común: Anorexia.

Trastornos gastrointestinales:

Común: Náuseas; vómito; pancreatitis en la población de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (una indicación no autorizada).

Raro: Ulceración bucal; pancreatitis (en las indicaciones autorizadas).

Muy raro: Ulceración intestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Común: Estasis biliar; hepatotoxicidad.

Raro: Necrosis hepática.

En animales y humanos, la 6-mercaptopurina es un agente hepatotóxico. Los hallazgos histológicos en el ser humano han mostrado que ocasiona necrosis hepática y estasis biliar.

La incidencia de los casos de hepatotoxicidad varía considerablemente, ya que puede presentarse con cualquier dosis, pero ocurre con mayor frecuencia al exceder la dosis diaria recomendada de 2.5 mg/kg de peso corporal o de 75 mg/m2 de área de superficie corporal.

Es posible que la vigilancia de las pruebas de función hepática permita detectar oportunamente cualquier hepatotoxicidad. De ordinario, ésta es reversible al suspender oportunamente la terapia con PURINETHOL®, aunque ha habido casos de deterioro hepático mortal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Raro: Alopecia.

Trastornos mamarios y del sistema reproductor:

Muy raro: Oligospermia transitoria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagénesis y carcinogénesis: Se ha observado incremento en las aberraciones cromosómicas en los linfocitos periféricos de pacientes leucémicos y en un paciente con hipernefroma al que se había administrado una dosis desconocida de PURINETHOL® y en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados a las dosis de 0.4 a 1.0 mg/kg/día.

Se han documentado dos casos de leucemia aguda no linfática en pacientes que recibieron PURINETHOL® indicado para problemas no neoplásicos, en combinación con otras drogas. Un solo caso se ha reportado de un paciente tratado con 6-mercaptopurina por pioderma gangrenoso y posteriormente desarrolló una leucemia aguda no linfática, pero no está claro si es parte de la historia natural de la enfermedad o si la 6-mercaptopurina tuvo un papel causal.

Un paciente con enfermedad de Hodgkin tratado con PURINETHOL® y múltiples agentes citotóxicos desarrolló leucemia aguda mielógena.

Una mujer tratada por miastenia gravis con PURINETHOL® 12 años y medio después desarrolló leucemia mieloide crónica.

Teratogénesis: La 6-mercaptopurina causa mortalidad embrionaria y efectos teratógenos graves en ratones, ratas, cricetos y conejos, a dosis que no son tóxicas para la madre. En todas las especies, el grado de embriotoxicidad y el tipo de malformaciones dependen de la dosis y la etapa de gestación en el momento de su administración.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En individuos inmunodeficientes, no se recomienda realizar vacunaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos (ver Precauciones generales).

El alopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa: La actividad de la xantina oxidasa es inhibida por alopurinol, oxipurinol y tiopurinol, lo que resulta en la conversión reducida de ácido 6-tioinosínico biológicamente activo a ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo. Cuando alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol y 6-mercaptopurina son administrados concomitantemente es esencial reducir la dosis de la última al 25% de la dosis habitual, puesto que el alopurinol disminuye la velocidad de catabolismo de la mercaptopurina.

Otros inhibidores de la xantina oxidasa, tales como febuxostat, pueden disminuir el metabolismo de 6-mercaptopurina. La administración concomitante no se recomienda ya que los datos son insuficientes para determinar una reducción adecuada de la dosis.

lnfliximab: Se han observado las interacciones entre 6-mercaptopurina, su profármaco azatioprina e infliximab. Los pacientes que reciben permanentemente azatioprina experimentaron aumentos transitorios del nucleótido 6TGN (6-tioguanina nucleótido, un metabolito activo de azatioprina) en los niveles y disminuciones en el recuento promedio de leucocitos en las primeras semanas después de la infusión de infliximab, que volvió a los niveles anteriores a los 3 meses.

Se ha reportado inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina por mercaptopurina.

Existe evidencia in vitro que los derivados aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben a la enzima TMPT, por lo que deben administrarse con cautela en pacientes que reciban tratamiento con PURINETHOL® (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Mielosupresión, que se traduce en leucopenia y trombocitopenia; pueden presentarse alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático, química sanguínea (hiperuricemia) y examen general de orina (uricosuria).

PRECAUCIONES GENERALES: Se deberá evitar el fraccionar o partir las tabletas para evitar la contaminación de las manos y la inhalación del fármaco.

La inmunización con alguna vacuna elaborada con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección en los pacientes inmunodeprimidos. Por tanto, no se recomiendan las inmunizaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos en pacientes con leucemia aguda linfoblástica (ALL) y leucemia aguda mielógena (AML). En todos los casos, los pacientes en remisión no deberán recibir vacunas con organismos vivos hasta por lo menos después de 3 meses de haber terminado su tratamiento de quimioterapia.

Vigilancia: Como la formulación PURINETHOL® es fuertemente mielodepresora, deben tomarse diariamente hemogramas completos durante la inducción de la remisión. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes durante la terapia.

El tratamiento con PURINETHOL® causa depresión de la médula ósea que se traduce en leucopenia, trombocitopenia y menos frecuentemente en anemia. Deben tomarse recuentos hemáticos completos diarios durante inducción de la remisión. Durante la terapia de mantenimiento, un hemograma completo, incluyendo plaquetas, deben realizarse semanalmente o con mayor frecuencia si se utilizan dosis altas o si el trastorno renal y/o hepático grave está presente.

Se recomienda un control hematológico del paciente cuando se cambien las formulaciones.

Después de suspender el tratamiento, los leucocitos y las plaquetas continúan disminuyendo al terminar la terapia, por lo que deberá suspenderse el tratamiento al primer signo de disminución importante en las cuentas hemáticas.

La depresión de la médula ósea es reversible si se suspende la terapia con PURINETHOL® a tiempo.

Es posible que durante la inducción de la remisión en leucemia mieloide aguda, el paciente tenga que sobrevivir un periodo de aplasia relativa de la médula ósea, por lo que es importante asegurarse de disponer de medidas de soporte adecuadas.

PURINETHOL® es hepatotóxico y se deberá monitorizar semanalmente la función hepática durante el tratamiento. Se recomienda un monitoreo más frecuente en aquellos pacientes con enfermedad hepática preexistente, o que estén recibiendo otros tratamientos potencialmente hepatotóxicos. Es indispensable instruir al paciente sobre la descontinuación del medicamento si aparece ictericia.

Durante la inducción de la remisión, al presentarse citólisis acelerada, se deberán monitorizar los niveles de ácido úrico plasmático y urinario, ya que puede desencadenar hiperuricemia y/o hiperuricosuria, con riesgo de nefropatía por ácido úrico.

Algunos individuos exhiben una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), por lo que pueden ser excepcionalmente sensibles al efecto mielodepresor de la formulación PURINETHOL® y tender a desarrollar una rápida depresión medular después de iniciar el tratamiento con PURINETHOL®. Es posible que este problema llegue a exacerbarse al coadministrar este medicamento con fármacos inhibidores de la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. En individuos que reciben concurrentemente 6-mercaptopurina y otros agentes citotóxicos, también se ha comunicado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y el desarrollo de mielodisplasia y leucemias secundarias (ver Reacciones secundarias y adversas). Algunos laboratorios realizan pruebas para detectar cualquier deficiencia de TPMT, aunque no se ha demostrado que estos tipos de pruebas identifiquen a todos los pacientes en riesgo de toxicidad severa. Por tanto, aún es necesario vigilar los hemogramas estrechamente.

Mutación NUDT15: Los pacientes con el gen NUDT15 mutado heredado tienen mayor riesgo de toxicidad severa por tiopurina, como leucopenia temprana y alopecia, a partir de dosis convencionales de la terapia con tiopurina y generalmente requieren de una reducción sustancial en la dosis. Los pacientes de etnia asiática se encuentran particularmente en riesgo, debido a la mayor frecuencia de la mutación en esta población. No se ha establecido la dosis óptima de inicio para pacientes heterocigotos u homocigotos deficientes. Las pruebas genotípicas y fenotípicas de las variantes de NUDT15 deben ser consideradas antes de iniciar la terapia con tiopurina en todos los pacientes (incluyendo a los pacientes pediátricos) para reducir el riesgo de alopecia y leucocitopenia severa relacionada con tiopurina, especialmente en poblaciones asiáticas.

Hipersensibilidad: Los pacientes con sospecha de haber presentado previamente una reacción de hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina no se les debe recomendar usar su profármaco, la azatioprina, a menos que el paciente haya sido confirmado como hipersensible a 6-mercaptopurina y negativo para azatioprina con pruebas alergológicas. Como azatioprina es un profármaco de 6-mercaptopurina, los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la azatioprina deben ser evaluados para la hipersensibilidad a 6-mercaptopurina antes de iniciar el tratamiento.

Infecciones: Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina solo o en combinación con otros agentes inmunosupresores, incluyendo corticosteroides, han demostrado una mayor susceptibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas y reactivación viral. Las enfermedades infecciosas y complicaciones pueden ser más graves en aquellos pacientes tratados que los pacientes no tratados.

Las pruebas serológicas antes de iniciar el tratamiento deben ser consideradas con respecto al virus de la varicela zóster y hepatitis B. Las directrices locales pueden ser consideradas, incluyendo terapia profiláctica para los casos que han sido confirmado por pruebas serológicas positivas. Si el paciente está infectado durante el tratamiento se deben tomar medidas pertinentes, que pueden incluir terapia antiviral y apoyo terapéutico.

El síndrome de Lesch-Nyhan: La evidencia limitada sugiere que ni 6-mercaptopurina ni su profármaco azatioprina son efectivos en pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). No se recomienda el uso de 6-mercaptopurina o azatioprina en estos pacientes.

Exposición UV: Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina son más sensibles al sol. La exposición a la luz solar y a la luz UV debe ser limitada, y se debe recomendar a los pacientes usar ropa protectora y protector solar, con un factor de protección alto.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis en adultos y niños: La dosis habitual tanto para adultos como para niños es de 2.5 mg/kg/día o de 50 a 75 mg/m2 al día, sin embargo, la dosis y la duración del tratamiento dependerán de la naturaleza de la patología y de la administración de otros agentes citotóxicos empleados simultáneamente con PURINETHOL®.

La dosis deberá entonces ser ajustada cuidadosamente en forma individual.

PURINETHOL® se ha utilizado en esquemas en combinación con otros agentes; para las leucemias agudas, debe consultarse la literatura para más detalles.

Estudios en niños con leucemias linfoblásticas agudas sugirieron que la administración vespertina de mercaptopurina reducía el riesgo de recidivas, en comparación con la administración matutina.

Dosis en el anciano: No hay estudios específicos para esta población. Sin embargo, se aconseja monitorizar las funciones hepática y renal en estos pacientes y si hay algún daño, debe tomarse en consideración para reducir la dosis de PURINETHOL®.

Dosis en insuficiencia renal: Deberá tomarse en cuenta la reducción de la dosis en pacientes con función renal disminuida.

Dosis en insuficiencia hepática: Deberá tomarse en cuenta la reducción de la dosis en pacientes con función hepática disminuida.

En general: En caso de administrar el alopurinol conjuntamente con PURINETHOL®, es esencial que se reduzca la dosis de PURINETHOL® al 25%, ya que el alopurinol disminuye la velocidad de catabolismo de PURINETHOL®.

Pacientes con la variante NUDT15: Los pacientes con el gen NUDT15 mutado heredado tienen mayor riesgo de toxicidad severa por tiopurina, como leucopenia temprana y alopecia, a partir de dosis convencionales de la terapia con tiopurina y generalmente requieren de una reducción sustancial en la dosis. Los pacientes de etnia asiática se encuentran particularmente en riesgo, debido a la mayor frecuencia de la mutación en esta población. No se ha establecido la dosis óptima de inicio para pacientes heterocigotos u homocigotos deficientes.

Se deben considerar pruebas genotípicas y fenotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar la terapia con tiopurina en todos los pacientes (incluyendo a los pacientes pediátricos) para reducir el riesgo de alopecia y leucocitopenia severa relacionada con tiopurina, especialmente en poblaciones asiáticas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Los efectos gastrointestinales, incluyendo náusea, vómito, anorexia y diarrea, pueden ser síntomas tempranos de la sobredosis. También pueden ocurrir gastroenteritis y disfunción hepática.

El principal efecto tóxico es en la médula ósea y probablemente la toxicidad hematológica es más importante con la sobredosis crónica que con un ingesta única excesiva de PURINETHOL®.

El riesgo de sobredosis se ve aumentado al administrar en forma concomitante con alopurinol (ver Interacciones medicamentosas).

Tratamiento: Ya que no hay antídoto conocido, deben monitorizarse las cuentas hemáticas y proporcionarse las medidas de sostén necesarias, junto con hemotransfusión en caso necesario. Medidas tales como el carbón activado o el lavado gástrico pueden no ser efectivas en la sobredosis por PURINETHOL® a menos que se efectúen antes de los 60 minutos de la ingesta.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 25 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado.

Consérvese a no más de 25 °C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. No se use durante el embarazo o lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Medicamento de alto riesgo.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y/o

farmacovigilancia@aspenlatam.com y al teléfono:

800 8496 530.

Hecho en Alemania por:

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Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Alemania.

Para:

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286-302 Frankston-Dandenong Road,

Dandenong South VIC 3175, Australia.

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