FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Bromazepam 3 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: OTEDRAM® es, a dosis bajas, un ansiolítico utilizado en el tratamiento de afecciones y síndromes psicosomáticos; neurosis fóbicas, ansiedad y manifestaciones hipocondriacas.

OTEDRAM® es también usado en el tratamiento de desequilibrios emocionales: Situaciones de tensión y angustia, depresiones ansiosas, desasosiego e insomnio.

Trastornos funcionales de los aparatos respiratorio y cardiovascular: Seudoangina de pecho, dolor precordial, taquicardia, hipertensión emocional, disnea, hiperventilación.

Disturbios gastrointestinales: Vejiga neurógena.

Síntomas psicosomáticos: Cefaleas y dermatosis psicógenas, asma bronquial, úlcera gastroduodenal, colitis ulcerosa. Neurosis fóbicas y de ansiedad, manifestaciones hipocondriacas. Psiconeurosis ansiosas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: El bromazepam se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones máximas en plasma después de las 2 horas de la administración vía oral. La tableta de bromazepam tiene un 60% de la biodisponibilidad absoluta.

La administración de bromazepam conjuntamente con la comida puede disminuir la biodisponibilidad. Durante dosis múltiples de bromazepam el grado de absorción se mantiene constante; se observan concentraciones previsibles, las cuales confirman una cinética lineal del medicamento.

Distribución: Después de la absorción, bromazepam es distribuido en sangre de forma rápida. En promedio el 70% bromazepam se une por interacción hidrofóbica a las proteínas plasmáticas, ligándose a la albúmina y a 1-ácido glicoproteico. El volumen de distribución es alrededor de 50 litros.

Metabolismo: El bromazepam es metabolizado extensivamente en el hígado. No se forman metabolitos con vida media mayor que el medicamento. Predomina de manera cuantitativa dos metabolitos: 3-hidroxi-bromazepam (con menor actividad que el bromazepam) y 2-(2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina (inactivo). Bromazepam es metabolizado, al menos en parte, a través del citocromo P450 (CYP450). Sin embargo, las iso-enzimas CYP específicas involucradas, no han sido identificadas. Las observaciones con un inhibidor fuerte CYP3A4 (itraconazol) y un inhibidor moderado CYP2C9 (fluconazol), no tienen efecto en la farmacocinética de bromazepam, lo que sugiere que estas isoenzimas no están involucradas en un grado importante. La interacción pronunciada con los puntos de fluvoxamina para la co-participación de CYP1A2.

Eliminación: Bromazepam tiene una vida media de eliminación aproximadamente de 20 horas y una depuración de próximo de 40ml/min.

La eliminación del medicamento es a partir del metabolismo. La recuperación urinaria del bromazepam intacto es de sólo 2% y de los conjugados glucurónidos, del 3-hidroxi-bromazepam y 2-(-2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina, es del 27% y 40% de la dosis administrada respectivamente.

Poblaciones especiales:

Ancianos: En pacientes ancianos pueden tener concentraciones máximas plasmáticas, en un volumen de distribución menor, incrementando la fracción de suero libre, una menor depuración y por lo tanto, también una vida media de eliminación prolongada. Esto indica que las concentraciones de bromazepam en estado estacionario en cualquier rango de dosificación, serán en promedio el doble en un paciente anciano en comparación con una persona más joven.

Farmacodinamia:

Las acciones centrales de las benzodiazepinas están mediadas a través de una mejora en la neurotransmisión GABA sobre las sinapsis inhibidoras. En presencia de benzodiazepinas la afinidad del receptor GABA para el neurotransmisor, es mejorada a través de la modulación alostérica positiva, lo cual aumenta la acción de GABA, liberado sobre la transmembrana postsináptica de flujo de iones de cloruro.

OTEDRAM®, en dosis bajas, reduce en forma selectiva la tensión y la ansiedad. En dosis elevadas, tiene propiedades sedantes y relajante muscular.

CONTRAINDICACIONES: OTEDRAM® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a las benzodiazepinas, insuficiencia respiratoria severa, insuficiencia hepática severa (las benzodiazepinas no están indicadas en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática severa ya que pueden producir encefalopatía) o síndrome de apnea durante el sueño.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se ha establecido la seguridad de bromazepam en el embarazo humano. Una revisión de los eventos adversos producidos por fármacos, reportados espontáneamente, no muestra una incidencia mayor que la que podría anticiparse en una población similar no tratada. En varios estudios se ha sugerido un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas asociadas con el uso de tranquilizantes menores (diazepam, meprobamato y clordiazepóxido), durante el primer trimestre del embarazo. Debe evitarse la administración de bromazepam durante el embarazo, a menos que no exista otra alternativa más segura. Considerado dentro de la categoría D de la FDA.

Si el producto se prescribe a una mujer con potencial para concebir, se le debe advertir que debe contactar a su médico con respecto a la suspensión del medicamento si intenta embarazarse o si se sospecha que está embarazada.

Se permite la administración de bromazepam durante los últimos tres meses del embarazo o durante el trabajo de parto, únicamente en caso de una estricta indicación médica, ya que en el neonato pueden presentarse, debido a la acción farmacológica del medicamento, efectos tales como hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria moderada.

Asimismo, los infantes nacidos de madres quienes tomaron benzodiazepinas en forma crónica durante las últimas etapas del embarazo, pueden desarrollar una dependencia física y pueden estar en cierto riesgo de desarrollar los síntomas de abstinencia en el periodo postnatal.

Las madres que están amamantando no deben tomar OTEDRAM®, ya que las benzodiazepinas pasan a la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: OTEDRAM® es bien tolerado en dosis terapéuticas. Se pueden presentar los siguientes efectos no deseados:

Desórdenes psiquiátricos: Estado de confusión, desorden emocional. Estos fenómenos se presentan principalmente al inicio de la terapia y generalmente desaparecen con la administración prolongada. Se han reportado ocasionalmente cambios en la libido.

Depresión: Se podría desenmascarar una depresión pre-existente durante el uso de benzodiazepinas.

Reacciones paradójicas: Tales como agitación, irritabilidad, agresividad, falsas percepciones, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado y otros efectos adversos sobre el comportamiento se pueden presentar con el uso de benzodiazepinas o agentes similares a las benzodiazepinas. En caso de presentarse, se deberá descontinuar el uso del fármaco. La probabilidad de que se presenten en niños y pacientes ancianos es mayor que en otros pacientes.

Dependencia: El uso crónico (aun a dosis terapéuticas) puede llevar al desarrollo de dependencia física y psíquica: la suspensión de la terapia puede producir en fenómeno de abstinencia o rebote. Se ha reportado el abuso de benzodiazepinas.

Alteraciones del sistema nervioso: Se ha reportado que estos fenómenos pueden presentarse generalmente al inicio de la terapia y generalmente desaparecen con la administración continua: somnolencia, mareo, dolor de cabeza, disminución del estado de alerta y ataxia. La amnesia anterógrada puede presentarse utilizando dosis terapéuticas, incrementándose el riesgo con dosis más elevadas. Los efectos de amnesia pueden asociarse con una conducta impropia.

Alteraciones visuales: Visión doble, este fenómeno se presenta principalmente al inicio de la terapia y generalmente desaparece con la administración continua.

Alteraciones gastrointestinales: Ocasionalmente se han reportado alteraciones gastrointestinales.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo: Ocasionalmente se han reportado alteraciones en piel y tejido subcutáneo.

Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo: Debilidad muscular, este fenómeno se presenta principalmente al inicio de la terapia y generalmente desaparece con la administración continua.

Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración: Fatiga, este fenómeno se presenta principalmente al inicio de la terapia y generalmente desaparece con la administración continua.

Heridas, Envenenamiento y procedimientos para complicaciones: Se han notificado casos de caídas y fracturas en los usuarios de benzodiazepinas. El riesgo es mayor en aquellos que estén tomando sedantes concomitantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los ancianos.

Alteraciones respiratorias: Depresión respiratoria.

Alteraciones cardiacas: Falla cardiaca, incluyendo paro cardiaco.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de carcinogenicidad en ratas no se encontró ninguna evidencia del potencial carcinogénico del bromazepam.

Bromazepam no fue genotóxico en pruebas in vitro e in vivo. La administración oral diaria de bromazepam en ratas no tuvo ningún efecto en la fertilidad y el funcionamiento reproductivo general.

Se observaron incrementos de mortalidad fetal, incremento en la tasa de mortinatos y reducción en la sobrevivencia de crías cuando se administró bromazepam a ratas embarazadas.

En estudios de embriotoxicidad/teratogenicidad no se detectó efecto teratogénico en dosis superiores a los 125 mg/kg/día. Después de la administración de dosis superiores a los 50 mg/kg/día a conejas embarazadas, se observó reducción en el aumento del peso de la madre, reducción en el peso del feto e incremento en la incidencia de resorción.

Toxicidad crónica: No se observaron desviaciones de lo normal en estudios de toxicidad a largo plazo, excepto por un incremento en el peso del hígado. Una observación histopatológica mostró hipertrofia centrolobular hepatocelular, lo cual fue considerado como indicativo de inducción enzimática por el bromazepam. Los efectos adversos observados con dosis elevadas y considerados como leves a moderados fueron: sedación, ataxia, ataques convulsivos breves aislados, elevación de la fosfatasa alcalina sérica e incremento limítrofe en el SGPT.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción Farmacocinética medicamentosa (IFM): Existe la posibilidad de que los compuestos que inhiben las enzimas hepáticas oxidativas clave, pueden mejorar la actividad de las benzodiazepinas. La administración concomitante de cimetidina, un inhibidor multi-CYP y posiblemente propanolol pueden prolongar la vida media de eliminación de bromazepam, a través de una reducción substancial de la depuración (con cimetidina: reducción en un 50%). La administración combinada con fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, resulta en el aumento de la exposición a bromazepam (2.4 veces el ABC) y una vida media de eliminación mayor (1,9 veces).

Bromazepam no induce las enzimas hepáticas oxidativas en dosis terapéuticas.

Interacciones farmacodinámicas medicamentosas (IFM): Si OTEDRAM® se administra de manera concomitante con otros fármacos que actúen a nivel central, incluyendo alcohol, su efecto sedante, respiratorio y hemodinámico puede intensificarse.

Los pacientes que estén recibiendo OTEDRAM® deberán evitar el uso de alcohol.

En el caso de los analgésicos narcóticos, también se puede presentar una intensificación de la euforia, conduciendo a un incremento en la dependencia del medicamento psiquiátrico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se desconocen hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Amnsesia: Las benzodiazepinas pueden inducir amnesia anterógrada. La amnesia anterógrada puede presentarse utilizando dosis terapéuticas elevadas (documentadas con el uso de 6 mg), incrementándose el riesgo con dosis más elevadas.

Duración del tratamiento: Puede ser útil el informar al paciente, cuando se inicia el tratamiento, que éste será de duración limitada y debe explicársele en forma precisa la forma en que la dosis se disminuirá progresivamente. Es importante que el paciente esté consciente de la posibilidad de que pueda presentarse el fenómeno de rebote mientras se está suspendiendo el fármaco.

Uso concomitante de alcohol/Depresivos del Sistema Nervioso Central (SNC): Se debe evitar el uso concomitante de OTEDRAM® con alcohol y/o depresivos del SNC. El uso concomitante de esos medicamentos tiene el potencial de incrementar los efectos clínicos de OTEDRAM® que podrían incluir sedación aguda, depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente relevante.Historia Médica de abuso de alcohol o drogas: Se debe extremar precauciones con el uso de OTEDRAM® en pacientes con historia médica de abuso de alcohol o drogas.

El paciente debe ser revisado en forma regular al inicio del tratamiento con el objeto de minimizar la dosis y/o la frecuencia de la administración y para prevenir la sobredosis debido a la acumulación.

Cuando se utilizan benzodiazepinas, pueden desarrollarse los síntomas de abstinencia al cambiar a las benzodiazepinas con una vida media de eliminación considerablemente más corta.

Tolerancia: Se puede desarrollar alguna pérdida de respuesta a los efectos de OTEDRAM® después de su uso continuo por periodos prolongados.

Las benzodiazepinas no deben utilizarse solas para tratar la depresión o la ansiedad asociada con la depresión (en tales pacientes puede precipitarse el suicidio). No se recomienda la administración de benzodiazepinas para el tratamiento primario de la enfermedad psicótica.

Los pacientes con una supuesta o conocida dependencia al alcohol, a medicamentos o a drogas, no deben tomar benzodiazepinas, excepto en raras situaciones bajo supervisión médica.

No se deberán utilizar benzodiazepinas como único tratamiento de la depresión o ansiedad asociada con depresión (se podría precipitar un suicidio en esos pacientes). No es recomendable el uso de benzodiazepinas para el tratamiento primario de enfermedad psicótica.

Grupos específicos de pacientes: En los pacientes con miastenia gravis a quienes se les prescribe OTEDRAM®, se debe tener cuidado debido a la debilidad muscular pre-existente. Se requiere de atención particular a los pacientes con insuficiencia respiratoria crónica debido al riesgo de que presenten depresión respiratoria. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa (deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción glucosa-galactosa) no deben tomar este medicamento ya que contiene lactosa.

Dependencia: El uso de benzodiazepinas y de agentes similares a las benzodiazepinas puede conducir al desarrollo de dependencia física o psíquica a estos productos. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en los pacientes con historia médica de alcoholismo y/o abuso de drogas.

Abstinencia: Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la terminación del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia. Éstos pueden consistir en cefalea, diarrea, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En los casos severos se pueden presentar los siguientes síntomas: alejamiento de la realidad, despersonalización, hiperacusia, adormecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido y contacto físico, alucinaciones o crisis epilépticas.

Puede presentarse un efecto de rebote de la ansiedad, consistente en un síndrome transitorio en el que los síntomas que requirieron del tratamiento con OTEDRAM® recurren en forma intensa, y pueden presentarse al suspender el tratamiento. Se puede acompañar por otras reacciones, incluyendo cambios en el estado de ánimo, ansiedad o alteraciones del sueño e inquietud.

En vista de que el fenómeno de abstinencia y el fenómeno de rebote es mayor después de la suspensión abrupta del tratamiento, se recomienda que la dosis se disminuya en forma gradual.

Efectos sobre la capacidad para manejar o el uso de maquinaria: La sedación, la amnesia, y las alteraciones en la función muscular pueden afectar en forma adversa la capacidad para manejar o utilizar maquinaria. Este efecto se incrementa si el paciente ha ingerido alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Dosis Estándar:

Dosis promedio para la terapia ambulatoria: 1.5-3 mg hasta tres veces al día.

Casos severos, especialmente en el hospital: 6-12 mg dos o tres veces al día.

Estas cantidades son recomendaciones generales y la dosis debe ser determinada individualmente. El tratamiento de los pacientes externos debe comenzar con dosis bajas, e incrementarse gradualmente hasta un nivel óptimo. La duración del tratamiento debe ser lo más corto posible. El paciente debe ser reevaluado en forma regular y debe considerarse la necesidad de un tratamiento continuado, especialmente en el caso de que el paciente no tenga síntomas.

El tratamiento en términos generales, no debe ser mayor de 8-12 semanas, incluyendo un periodo de disminución de dosis. En ciertos casos puede ser necesario extender el tratamiento más allá del periodo máximo, si es el caso, no debe realizarse sin la reevaluación del estado del paciente con procedimientos especializados.

Instrucciones Especiales de Dosificación: OTEDRAM®, generalmente no está indicado en niños, pero si el médico considera que el tratamiento con OTEDRAM® es apropiado, entonces la dosis debe ajustarse de acuerdo a su peso corporal (aproximadamente 0.1-0.3 mg/kg peso corporal).

Los pacientes ancianos (ver Farmacocinética en poblaciones especiales) y aquellos con insuficiencia hepática requieren dosis bajas debido a variaciones individuales en la sensibilidad y la farmacocinética.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: ELas benzodiazepinas comúnmente producen somnolencia, ataxia, disartria y nistagmus. La sobredosis con OTEDRAM® rara vez pone en riesgo la vida si se toma solo pero podría favorecer arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma. En caso de presentarse un Coma, generalmente dura unas cuantas horas pero puede ser más prolongado y cíclico, particularmente en pacientes ancianos. Los efectos depresores respiratorios son más serios en pacientes con enfermedad respiratoria. Las benzodiazepinas incrementan los efectos de otros depresores del SNC, incluyendo el alcohol.

Tratamiento: Monitorear los signos vitales del paciente e implementar medidas de soporte de acuerdo con el estado clínico del paciente. En particular, los pacientes que necesiten tratamiento sintomático por efectos cardiorrespiratorios o efectos del SNC. La absorción posterior debe prevenirse usando un método adecuado p. ej. tratamiento dentro de 1 a 2 horas con carbón activado. Para pacientes somnolientos es obligatoria la protección de las vías aéreas si se utiliza carbón activado. En el caso de una ingestión mezclada se debe considerar el lavado gástrico, sin embargo, no como una medida rutinaria.

Si la depresión del SNC es severa, considerar el uso de flumazenil, un antagonista benzodiazepinas. Sólo debe ser administrado bajo condiciones de monitoreo cercano. Tiene una vida media corta (como una hora), por lo tanto a los pacientes a los que se les administre flumazenil requerirán monitoreo después de que los efectos desaparezcan.

El Flumazenil deberá ser utilizado con extrema precaución con fármacos que reducen el umbral de convulsiones (p. ej., antidepresivos tricíclicos). Para mayor información sobre el correcto uso de este medicamento, referirse a la información para prescribir de flumazenil.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 10, 30 y 60 tabletas de 3 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada y a no más de 30ºC. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. El uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento en niños, así como durante el embarazo y la lactancia no está suficientemente valorado, queda a juicio del médico su empleo en estos casos. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

Hecho en México por:

PSICOFARMA, S.A. de C.V.

Calz. de Tlalpan No. 4369

Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan

C.P. 14050, México, D.F.

Reg. Núm. 239M2000, SSA II

EEAR-06350160100006/RM2006