FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de metformina 500 y 500 mg

Glibenclamida 2.5 y 5.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Glibenclamida y metformina (METIXOR-G®) está indicado en:

• Pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes mellitus tipo 2) no cetoacidósica.

• Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en quienes han fallado las medidas dietéticas, monoterapia con sulfonilureas o biguanidas, y no se han alcanzado niveles satisfactorios de glucemia.

• Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento combinado con sulfonilurea + biguanida que requieren incremento en la dosis de sulfonilurea, para buen control glucémico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Metformina: Posterior a la administración vía oral, la absorción intestinal puede extenderse alrededor de 6 horas. En una condición estable, la concentración máxima en plasma después de una dosis oral se alcanza entre los 27 a 48 minutos con un promedio de 40 ± 5.3 minutos y va de 2 a 4 g/ml. Su biodisponibilidad a dosis terapéuticas es de 50 a 60%. La vida media plasmática es de 1.25 a 2.65 horas con un promedio de 1.8 ± 0.6 horas. La unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula. A nivel hemático se biotransforma mediante hidroxilación, su metabolito principal es la hidroximetilbiguanida. Se excreta principalmente por vía renal (90%) también se elimina por las glándulas salivales.

La eliminación de este fármaco en sujetos sanos y en pacientes diabéticos con función renal normal es alrededor de 4 veces la eliminación de la creatinina, lo cual sugiere que la secreción tubular activa es un mecanismo importante de eliminación.

Glibenclamida: Absorción parcial por vía oral, unión a proteínas plasmáticas en 97%. La vida media es de aproximadamente 5 horas, el pico máximo se alcanza entre las 2 y 4 horas posteriores a la administración. Han sido identificados dos metabolitos hidroxilados y un tercero no identificado los cuales carecen de actividad hipoglucemiante significativa. Excreción por vía urinaria, siendo la mitad excretada dentro de las primeras 6 horas y el resto dentro de las siguientes 24 horas. Se excreta por heces y por bilis.

Farmacodinamia:

Metformina: La metformina mejora la eficacia de la utilización de glucosa. Aumenta la síntesis de glucógeno del músculo esquelético sin modificar la síntesis de glucógeno renal o hepático a través de potenciar las acciones de la insulina endógena. Disminuye la hiperglucemia posprandial ya que aumenta la captura de glucosa por los adipocitos del músculo esquelético, esto posiblemente disminuye el apetito y ayuda a reducir peso en pacientes diabéticos obesos, no modifica el peso en pacientes delgados.

Disminuye los niveles plasmáticos de glucosa e insulina en ayuno, mejora la tolerancia total a la glucosa e incrementa la captura de glucosa en pacientes obesos y disminuye ligeramente o no modifica ésta en pacientes diabéticos delgados.

Aumenta la unión de la insulina a su receptor (en eritrocitos y en adipocitos). Este efecto fue aparente después de 2 horas de exponer los eritrocitos al fármaco y fue máximo su efecto después de 4 horas con una duración de más de 24 horas. La metformina incrementa la velocidad basal del transporte de glucosa posiblemente a través de incrementar la sensibilidad del transporte a la glucosa.

Disminuye triglicéridos, colesterol total y el LDL-colesterol e incrementa el HDL. Incrementa la actividad fibrinolítica.

Glibenclamida: Este fármaco es efectivo en los pacientes insulinodependientes que conservan la capacidad de secretar insulina. Como toda sulfonilurea, estimula la secreción de insulina. El incremento de la secreción de insulina es secundario a la desgranulación que provoca en las células beta del páncreas. La administración crónica de glibenclamida condiciona que los tejidos periféricos se hagan más sensibles a la insulina debido probablemente a un aumento en el número de receptores para la hormona. La actividad hipoglucemiante de 5 mg de glibenclamida es equivalente a 1 g de tolbutamida o a 250 mg de clorpropamida.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a la glibenclamida y la metformina.

• Diabetes gestacional.

• Embarazo.

• Diabetes insulinodependiente.

• Cetoacidosis y coma diabético.

• Niveles séricos de creatinina superior a 12 mg/L.

• Propensión a la acidosis láctica.

• Trastornos hidroelectrolíticos agudos.

• Alteraciones severas en el funcionamiento hepático y renal.

• Pacientes diabéticos susceptibles de producir alteraciones de la función renal o hepática.

• Afecciones cardiovasculares graves (insuficiencia cardiaca, choque cardiogénico).

• Choque séptico.

• Infecciones graves.

• Gangrena.

• Insuficiencia vascular arterial periférica.

• Alcoholismo crónico.

• Régimen hipocalórico, estado prolongado de ayuno, desnutrición severa.

• Hemorragia aguda grave.

• Intervención quirúrgica (dos días antes o después a la intervención).

• Realización de urografía excretora (el medicamento podrá reiniciarse posteriormente de acuerdo a la indicación médica).

• Enfermedades distróficas graves.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Así como cualquier medicamento antidiabético oral, la metformina y la glibenclamida están contraindicadas durante el embarazo y la lactancia. Las pacientes deberán ser tratadas con insulina para el control metabólico adecuado.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: De acuerdo al mecanismo de acción, la glibenclamida puede condicionar hipoglucemia, en ocasiones prolongada y severa; esto sucede cuando hay una desproporción entre la dosis administrada, la dieta, el ejercicio físico y otros factores que influyen sobre el metabolismo.

Al inicio del tratamiento con glibenclamida se pueden condicionar cambios en la refracción ocular, debidos a la normalización de la glucosa en sangre.

Reacciones de hipersensibilidad cutánea, posibles reacciones de alergia cruzada a sulfonamidas y derivados sulfamídicos.

Disminución de la tolerancia al alcohol.

Raramente alteraciones del sistema hematopoyético (disminución de la cifra de plaquetas, eritrocitos y leucocitos) y anemia hemolítica (rara) que en principio son reversibles a la suspensión de la glibenclamida.

La glibenclamida y la metformina pueden ocasionar intolerancia gastrointestinal como náuseas, anorexia, gastralgia, vómito y diarrea.

La metformina en casos raros puede llevar a acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal y/o colapso circulatorio.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Hasta el momento no se ha demostrado ninguna alteración de este tipo en animales como ratas, conejos, perros y monos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La acción hipoglucemiante de las sulfonilureas puede ser aumentada por el dicumarol y sus derivados, IMAO, sulfamidas, fenilbutazona, probenecid, feniramidol y salicilatos; así como por miconazol oral, sulfinpirazona, perhexilina y por ingestión de alcohol en grandes cantidades; en cambio, puede ser disminuida por adrenalina, corticosteroides, anticonceptivos orales y diuréticos tiazídicos y barbitúricos. También se debe tener mucha precaución al administrar simultáneamente betabloqueadores. La metformina potencia el efecto de los anticoagulantes y de los fibrinolíticos, inhibe la absorción de la vitamina B12.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La glibenclamida puede ocasionar alteración en la pruebas de funcionamiento hepático (elevación de enzimas).

En casos aislados puede haber malabsorción de vitamina B12 que puede llevar al desarrollo de anemia megaloblástica. Disminuye los parámetros de triglicéridos, colesterol total y LDL. Puede modificar las HDL. Excepcionalmente puede haber incremento en los niveles séricos de lactato en pacientes predispuestos.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de biguanidas es un factor que puede propiciar la aparición de acidosis láctica, trastorno metabólico potencialmente fatal, caracterizado por elevación de los niveles de lactato, aumento de la relación lactato-piruvato y una disminución del pH sanguíneo. Por esta razón, es menester tomar en cuenta las siguientes precauciones durante su uso:

No utilizar METIXOR-G® en:

– Pacientes con alteraciones capaces de aumentar el riesgo de acidosis láctica como: insuficiencia cardiaca renal y hepática.

– Enfermedades vasculares isquémicas, insuficiencia respiratoria, infarto agudo del miocardio y otras enfermedades caracterizadas por hipoxemia.

En caso de presentar síntomas como dolor abdominal, vómito, hiperventilación, náuseas y malestar general se deberá notificar de inmediato al médico tratante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración oral. La dosis/día se elegirá de manera individual para cada paciente, de acuerdo al estado metabólico del paciente y recomendación del médico. Las siguientes recomendaciones terapéuticas podrán ser utilizadas, siempre de acuerdo al criterio del médico tratante.

La dosis inicial de glibenclamida/metformina 5 mg será de 1 tableta al día (en el momento de la comida principal), se incrementará paulatinamente de media a media tableta de acuerdo al control metabólico del paciente sin sobrepasar 4 tabletas al día. La dosis de glibenclamida/metformina al día no deberá exceder de 2 g de metformina al día.

Puede iniciarse el tratamiento con 2 tabletas al día en el momento de la comida principal. De acuerdo al criterio del médico esta dosis podrá ser disminuida.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de sobredosificación son: irritación gastrointestinal, hipoglucemia. Según la gravedad del caso se debe administrar glucosa por V.O. o I.V. y hospitalizar al paciente; acidosis metabólica, hipovolemia, acidosis láctica, convulsiones, depresión respiratoria, oliguria y anuria. Las medidas para corregir esta ingesta accidental requieren de lavado gástrico.

En comparación con las sulfonilureas, la sobredosis de biguanidas no causa hipoglucemia. Sin embargo, la hipoglucemia se puede presentar si se están administrando concomitantemente otros hipoglucemiantes o se ha ingerido alcohol. Los síntomas de intoxicación son similares a las reacciones adversas. Se debe tener en mente el riesgo de acidosis láctica. El diagnóstico debe ser confirmado mediante determinaciones séricas de lactato y metformina. Cuando la metformina está implicada como causa de acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina deben estar > 5 µg/ml.

Si se sospecha de intoxicación con metformina, el paciente debe ser referido a un hospital para manejo intensivo de soporte por el riesgo de acidosis láctica.

En caso de intoxicación, la terapia con hemodiálisis es la manera más efectiva de eliminar lactato y metformina. Medidas sintomáticas deben ser llevadas a cabo para estabilizar la circulación corregir la acidosis y la hipoxia.

PRESENTACIONES:

Cajas con blíster con 15, 30 y 60 tabletas de metformina/glibenclamida 500/5 mg.

Cajas con blíster con 15, 30 y 60 tabletas de metformina/glibenclamida 500/2.5 mg.

Cajas con frasco con 15, 30 y 60 tabletas de metformina/glibenclamida 500/5 mg.

Cajas con frasco con 15, 30 y 60 tabletas de metformina/glibenclamida 500/2.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar seco, a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No administrar durante
el embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo.

LANDSTEINER SCIENTIFIC, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 235M2006, SSA IV