FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Empagliflozina 5 mg 5 mg 5 mg 12.5 mg 12.5 mg 12.5 mg
Clorhidrato de metformina 500 mg 850 mg 1 000 mg 500 mg 850 mg 1 000 mg
Excipiente cbp 1 tableta 1 tableta 1 tableta 1 tableta 1 tableta 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Control glucémico: JARDIANZ® DUO está indicado como tratamiento complementario al régimen de dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2.

• Cuando el tratamiento con empagliflozina y metformina resulta adecuado.

• En los que no se logra un control adecuado con monoterapia con metformina o empagliflozina.

• En los que no se logra un control adecuado con empagliflozina o metformina en combinación con otros hipoglucemiantes, incluida la insulina (véase la sección Estudios clínicos).

• Que ya están recibiendo tratamiento con empagliflozina y metformina coadministradas como comprimidos con cada fármaco por separado.

Prevención de eventos cardiovasculares: JARDIANZ® DUO está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular cuando el tratamiento con empagliflozina y metformina es apropiado y la empagliflozina es necesaria para reducir el riesgo de:

• Mortalidad por todas las causas mediante la reducción de la muerte cardiovascular.

• Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Los resultados de los estudios de bioequivalencia realizados en sujetos sanos demostraron que los comprimidos combinados de JARDIANZ® DUO (empagliflozina/clorhidrato de metformina) de 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12.5 mg/500 mg, 12.5 mg/850 mg y 12.5 mg/1000 mg son bioequivalentes a la coadministración de las correspondientes dosis de empagliflozina y metformina como comprimidos individuales.

La administración de 12.5 mg de empagliflozina/1000 mg de metformina en estado posprandial condujo a una reducción del 9% en el AUC (área bajo la curva) y a una reducción del 28% en la Cmax correspondientes a empagliflozina, en comparación con la administración en ayunas. En el caso de la metformina, el AUC se redujo un 12% y la Cmax se redujo un 26% en comparación con la administración en ayunas. El efecto observado de los alimentos en relación con la empagliflozina y con la metformina no se considera relevante desde el punto de vista clínico. No obstante ello, en vista de que se recomienda que la metformina se administre junto con las comidas, también se propone la administración junto con las comidas en el caso de JARDIANZ® DUO.

Los datos que se brindan a continuación son hallazgos de estudios realizados con empagliflozina o metformina en forma individual.

Empagliflozina:

Absorción: La farmacocinética de empagliflozina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y en pacientes con DMT2. Tras la administración por vía oral, la empagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de tmax de 1.5 horas posdosis. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas se redujeron siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. Los valores plasmáticos medios en estado de equilibrio dinámico para AUC y Cmax fueron 1 870 nmol.h/L y 259 nmol/L con empagliflozina 10 mg y 4 740 nmol.h/L y 687 nmol/L con empagliflozina 25 mg una vez al día, respectivamente. La exposición sistémica de la empagliflozina se incrementó de manera proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de las dosis únicas de empagliflozina fueron similares a aquellos del estado de equilibrio dinámico, lo que sugiere una farmacocinética lineal en lo que al tiempo se refiere. No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

La farmacocinética de dosis de 5 mg de empagliflozina administradas dos veces al día y de dosis de 10 mg de empagliflozina administradas una vez al día se comparó en sujetos sanos. La exposición total (AUCss) de empagliflozina a lo largo de un periodo de 24 horas con dosis de 5 mg administradas dos veces al día fue similar a la observada en el caso del régimen de dosis de 10 mg administradas una vez al día. Tal como se esperaba, el régimen de dosis de empagliflozina 5 mg administradas dos veces al día en comparación con el régimen de dosis de empagliflozina de 10 mg administradas una vez al día condujo a valores más bajos de Cmax y a valores más altos de concentración plasmática valle (Cmin) de empagliflozina.

La administración de 25 mg de empagliflozina tras la ingesta de una comida de alto contenido de grasas y alto contenido calórico condujo a un ligero descenso de la exposición; el AUC se redujo en aproximadamente un 16% y la Cmax se redujo en aproximadamente un 37%, en comparación con los valores preprandiales registrados en ayunas. Este efecto de la ingesta de alimentos que se observó sobre la farmacocinética de la empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, con lo cual la empagliflozina puede tomarse con las comidas o alejado de ellas.

Distribución: El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio dinámico se estimó en un valor de 73.8 L, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, el particionamiento en los glóbulos rojos fue de aproximadamente el 36.8% y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue del 86.2%.

Biotransformación/Metabolismo: No se identificó ningún metabolito mayor de la empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y 6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos del 10% del total del material relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación a través de las uridina 5"-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7.

Eliminación: La semivida de eliminación terminal aparente de la empagliflozina se estimó en un valor de 12.4 h, y la depuración oral aparente fue de 10.6 L/h sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral de la empagliflozina fueron del 39.1% y del 35.8%, respectivamente. Con un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico de la empagliflozina se alcanzaron para la quinta dosis. En concordancia con su semivida, en el estado de equilibrio dinámico se observó una acumulación de hasta un 22%, con respecto al AUC plasmático. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95.6% de la radioactividad relacionada con el fármaco fue eliminada en las heces (41.2%) o en la orina (54.4%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondía al fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina era fármaco original inalterado.

Poblaciones específicas:

Disfunción renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada: 60 a < 90 mL/min/1.73 m2), moderada (eGFR: 30 a < 60 mL/min/1.73 m2), severa (eGFR: < 30 mL/min/1.73 m2) y en los pacientes con falla renal/enfermedad renal en estadio final (ESRD), el valor de AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 18%, un 20%, un 66% y un 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal moderada y en los sujetos con falla renal/ESRD en comparación con los pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y severa en comparación con los sujetos con función renal normal. En concordancia con el estudio de fase I, el análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la empagliflozina se redujo con un descenso en el eGFR que condujo a un incremento en la exposición al fármaco. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia renal sobre la base de los datos de farmacocinética observados.

Disfunción hepática: En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa de acuerdo con la clasificación de Child-Pugh, el AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 23%, 47% y 75% y la Cmax se incrementó aproximadamente un 4%, 23% y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia hepática sobre la base de los datos de farmacocinética observados.

Índice de masa corporal (BMI): No se requiere ningún ajuste de la posología en función del índice de masa corporal (body mass index, BMI). El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Sexo: No se requiere ningún ajuste de la posología en función del sexo. El sexo no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Raza: No se requiere ningún ajuste de la posología en función de la raza. Sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional, se estimó que el AUC fue un 13.5% más alto en los pacientes asiáticos con un BMI de 25 kg/m2 en comparación con los pacientes de raza no asiática con un BMI de 25 kg/m2.

Pacientes geriátricos: La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina en pacientes pediátricos.

Metformina:

Absorción: Tras una dosis oral de metformina, el Tmax se alcanza en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg o de 850 mg de clorhidrato de metformina es de aproximadamente un 50-60% en los sujetos sanos. Luego de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción del clorhidrato de metformina es saturable e incompleta. Se presume que la farmacocinética de la absorción del clorhidrato de metformina es no lineal.

Con las dosis y los regímenes posológicos recomendados del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico se alcanzan dentro de un lapso de 24 a 48 horas y por lo general son inferiores a 1 μg/ml. En los estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos (Cmax) del clorhidrato de metformina no superaron los 5 μg/ml ni siquiera con las dosis máximas.

La ingesta de alimentos reduce el grado de absorción y demora ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina. Luego de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática pico un 40% más baja, un descenso del 25% en el AUC y una prolongación de 35 minutos en el tiempo hasta la concentración plasmática pico. Se desconoce la relevancia clínica de estos descensos.

Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. El clorhidrato de metformina experimenta partición hacia los eritrocitos. El valor pico en sangre es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente en el mismo tiempo. Es muy probable que los glóbulos rojos representen un compartimiento de distribución secundario. El volumen medio de distribución (Vd) se ubicó en el rango de 63 a 276 L.

Biotransformación/Metabolismo: El clorhidrato de metformina se excreta principalmente inalterado en la orina. No se han identificado metabolitos en los seres humanos.

Eliminación: La depuración renal del clorhidrato de metformina es > 400 mL/min, lo que indica que el clorhidrato de metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Luego de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6.5 horas. En presencia de un deterioro de la función renal, la depuración renal se reduce en forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina y, por lo tanto, la semivida de eliminación se prolonga, lo que conduce a niveles incrementados de clorhidrato de metformina en el plasma.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Los datos disponibles de sujetos con insuficiencia renal moderada son escasos y no pudo hacerse una estimación confiable de la exposición sistémica a la metformina en este subgrupo en comparación con sujetos con función renal normal. Por ende, la dosis deberá adaptarse según consideraciones de eficacia clínica/tolerabilidad (véase la sección de Dosis y vía de administración).

Pacientes pediátricos:

Estudio de dosis únicas: Tras la administración de dosis únicas de metformina de 500 mg, los pacientes pediátricos han evidenciado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.

Estudio de dosis múltiples: Tras la administración de dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática pico (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) fueron aproximadamente un 33% y un 40% más bajas, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Este aspecto tiene una relevancia clínica limitada, puesto que la dosis se ajusta en forma individual para cada caso en particular en función del control glucémico logrado.

Propiedades farmacológicas:

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD20.

Modo de acción: La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del SGLT-2, con un valor de IC50 de 1.3 nM. Tiene una selectividad 5000 veces mayor frente al SGLT-1 humano (IC50 de 6278 nM), responsable de la absorción de glucosa en los intestinos. También se demostró una elevada selectividad para otros transportadores de glucosa (GLUT) responsables de la homeostasis de la glucosa en los diferentes tejidos.

La expresión de SGLT-2 en los riñones es elevada, mientras que en otros tejidos este transportador está ausente o su expresión es muy baja. Este transportador es el principal responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia el torrente sanguíneo. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e hiperglucemia, la cantidad de glucosa que se filtra y se reabsorbe es mayor.

La empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mediante la reducción de reabsorción de glucosa renal. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucurético varía en función de la concentración de glucosa en sangre y el índice de filtración glomerular Mediante la inhibición del SGLT-2 en los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, el exceso de glucosa se excreta a través de la orina.

En los pacientes con DMT2, la excreción de glucosa urinaria se incrementó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantiene durante el lapso de 24 horas que media entre las dosis. El aumento de la excreción de glucosa urinaria se mantuvo al final del periodo de tratamiento de 4 semanas, con un valor promedio de aproximadamente 78 g/día con dosis de empagliflozina de 25 mg administradas en una toma diaria. Este incremento de la excreción de glucosa urinaria condujo a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en los pacientes con DMT2.

La empagliflozina mejora los niveles plasmáticos de glucosa tanto pre- como posprandiales.

El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células beta y la vía metabólica de insulina, y esto contribuye a que el riesgo de hipoglucemia con este fármaco sea bajo.

Se observó una mejoría de los marcadores sustitutos de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-B) y el cociente proinsulina-insulina. Además, la excreción de glucosa urinaria desencadena un fenómeno de pérdida calórica, asociado con pérdida de grasa corporal y reducción del peso corporal.

La glucosuria que se observa con la empagliflozina está acompañada de una ligera diuresis que podría contribuir a una reducción moderada y sostenida de la presión arterial.

La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que reduce los valores de glucosa plasmática tanto basales como posprandiales. Este fármaco no estimula la secreción de insulina y, por ende, no provoca hipoglucemia.

El clorhidrato de metformina puede actuar a través de 3 mecanismos de acción:

(1) reducción de la producción de glucosa hepática, mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;

(2) en los músculos, incrementando la sensibilidad a la insulina, lo cual se traduce en una mejor captación y utilización de la glucosa periférica; y

(3) retardo de la absorción intestinal de la glucosa.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular a través de su acción sobre la glucógeno sintasa.

El clorhidrato de metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de GLUTs de membrana conocidos hasta la fecha.

En los seres humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, el clorhidrato de metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha sido demostrado en dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a mediano o largo plazo: el clorhidrato de metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Estudios clínicos: Un total de 1 0224 pacientes con diabetes de tipo 2 fueron tratados en 9 estudios clínicos doble ciego con control de placebo o activo, de un mínimo de 24 semanas de duración, de los cuales 2 947 pacientes recibieron empagliflozina 10 mg y 3703 recibieron empagliflozina 25 mg como complemento de una terapia de metformina.

El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina con o sin otro régimen de base (pioglitazona, sulfonilurea, inhibidores de la DPP-4 e insulina) condujo a mejorías clínicamente relevantes en los valores de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas (FPG, peso corporal y presión arterial sistólica y diastólica. La administración de empagliflozina 25 mg condujo a una mayor proporción de pacientes que alcanzaron el valor objetivo de HbA1c < 7% y a un menor número de pacientes que requirieron rescate glucémico en comparación con empagliflozina 10 mg y placebo. Hubo una mejoría clínicamente significativa en los valores de HbA1c en todos los subgrupos de sexo, raza, región geográfica, tiempo desde el diagnóstico de DMT2 e índice de masa corporal (IMC). En los pacientes de 75 años de edad o más, se observaron reducciones numéricamente menores en los valores de HbA1c con el tratamiento de empagliflozina. La presencia de valores más elevados de HbA1c en el nivel basal estuvo asociada con una mayor reducción de la HbA1c.

La empagliflozina en combinación con la metformina en pacientes sin tratamiento previo condujo a reducciones clínicamente significativas en HbA1c, FPG, peso corporal y PA.

Empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina: Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con metformina. El tratamiento con empagliflozina condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de FPG y presión arterial en comparación con placebo (Tabla 1).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones de la HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0.62% para empagliflozina 10 mg, -0.74% para empagliflozina 25 mg y -0.01% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2.39 kg para empagliflozina 10 mg, -2.65 kg para empagliflozina 25 mg y -0.46 kg para el placebo) y presión arterial (presión arterial sistólica [PAS]: cambio respecto del nivel basal de -5.2 mmHg para empagliflozina 10 mg, -4.5 mmHg para empagliflozina 25 mg y -0.8 mmHg para el placebo; presión arterial diastólica [PAD]: cambio respecto del nivel basal de -2.5 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1.9 mmHg para empagliflozina 25 mg y -0.3 mmHg para el placebo) se mantuvieron hasta la Semana 52.

Tabla 1. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de metformina (Conjunto de Análisis Total)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

* Valor p < 0.0001.

Tratamiento combinado de empagliflozina y metformina en pacientes sin tratamiento previo: Se realizó un estudio de diseño factorial de 24 semanas de duración a fin de evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina (5 mg y 500 mg; 5 mg y 1 000 mg; 12.5 mg y 500 mg, y 12.5 mg y 1 000 mg administrados dos veces al día) brindó mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y condujo a reducciones significativamente mayores en los valores de FPG y peso corporal en comparación con los componentes individuales. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% y tratados con empagliflozina en combinación con metformina logró un valor objetivo de HbA1c < 7% en comparación con los componentes individuales (Tablas 2 y 3).

Tabla 2. Resultados de un estudio de 24 semanas (OC [Casos Observados])2 en el que se comparó la empagliflozina 10 mg en combinación con metformina frente a los componentes individuales

a Administrado en dos dosis fraccionadas en partes iguales por día.

b Población de análisis completa (caso observado) usando MMRM. El modelo de MMRM incluyó: tratamiento, función renal, región, visita, interacción entre visita y tratamiento y valor basal de HbA1c; la FPG incluyó además el valor basal de FPG; el peso incluyó además el valor basal de peso corporal.

1 Media ajustada por el valor basal.

2 Los análisis se realizaron sobre el Grupo completo de análisis (GCA) utilizando un enfoque de casos observados (OC).

* p ≤ 0.0062 para HbA1c.

** Análisis de modo exploratorio: p ≤ 0.0002 para FPG y p < 0.0001 para peso corporal.

Tabla 3. Resultados de un estudio de 24 semanas (OC)2 en el que se comparó la empagliflozina 25 mg en combinación con metformina frente a los componentes individuales

a Administrado en dos dosis fraccionadas en partes iguales por día.

b Población de análisis completa (caso observado) usando MMRM. El modelo de MMRM incluyó: tratamiento, función renal, región, visita, interacción entre visita y tratamiento y valor basal de HbA1c; la FPG incluyó además el valor basal de FPG; el peso incluyó además el valor basal de peso corporal.

1 Media ajustada por el valor basal.

2 Los análisis se realizaron sobre el Grupo completo de análisis (GCA) utilizando un enfoque de casos observados (OC).

* p ≤ 0.0056 para HbA1c.

** Análisis de modo exploratorio: p ≤ 0.0001 para FPG y p < 0.0001 para peso corporal.

Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de metformina y una sulfonilurea: Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. El tratamiento con empagliflozina condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de FPG y presión arterial en comparación con placebo (Tabla 4).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones de la HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0.74% para empagliflozina 10 mg, -0.72% para empagliflozina 25 mg y -0.03% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2.44 kg para empagliflozina 10 mg, -2.28 kg para empagliflozina 25 mg y -0.63 kg para el placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -3.8 mmHg para empagliflozina 10 mg, -3.7 mm Hg para empagliflozina 25 mg y -1.6 mmHg para el placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -2.6 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2.3 mmHg para empagliflozina 25 mg y -1.4 mm Hg para el placebo) se mantuvieron hasta la Semana 76.

Tabla 4. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF)3 de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de metformina y una sulfonilurea (Conjunto de Análisis Total)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística, no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

3 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glúcemico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001.

Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de pioglitazona (+/- metformina): La eficacia y seguridad de la empagliflozina en combinación con pioglitazona, con o sin metformina (el 75.5% del total de pacientes estaba recibiendo un régimen de base de metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración. La empagliflozina en combinación con pioglitazona (dosis media ≥ 30 mg) con o sin metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas y el peso corporal, y a reducciones clínicamente significativas en la presión arterial, en comparación con placebo (Tabla 5).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones de la HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0.61% para empagliflozina 10 mg, -0.70% para empagliflozina 25 mg y -0.01% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -1.47 kg para empagliflozina 10 mg, -1.21 kg para empagliflozina 25 mg y +0.50 kg para el placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -1.7 mmHg para empagliflozina 10 mg, -3.4 mmHg para empagliflozina 25 mg y +0.3 mmHg para el placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1.43 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2.0 mmHg para empagliflozina 25 mg y +0.2 mmHg para el placebo) se mantuvieron hasta la Semana 76.

Tabla 5. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona con o sin metformina (Conjunto de Análisis Total)

1 Medida ajustada por el valor basal y estratificación.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística, no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

3 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001.

Empagliflozina y linagliptina como complemento del tratamiento con metformina: En un estudio de diseño factorial, pacientes que no lograban un control adecuado con metformina, el tratamiento durante 24 semanas con ambas dosis de empagliflozina, 10 mg y 25 mg, administradas junto con linagliptina 5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los valores de HbA1c y FPG en comparación con linagliptina 5 mg y también comparado con empagliflozina 10 y 25 mg. En comparación con linagliptina 5 mg, ambas dosis de empagliflozina más linagliptina 5 mg brindaron reducciones estadísticamente significativas en el peso corporal y la presión arterial. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% y tratados con empagliflozina más linagliptina logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con linagliptina 5 mg (Tabla 6). Las reducciones clínicamente significativas de la HbA1c se mantuvieron durante 52 semanas.

Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica evidenciaron una disminución, que fue de -5.6/-3.6 mmHg (p < 0.001 versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de -4.1/-2.6 mmHg (p < 0.05 versus linagliptina 5 mg para PAS, n.s. para PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Se observaron reducciones clínicamente significativas en los valores de HbA1c (Tabla 6) y en la presión arterial sistólica y diastólica en la semana 52, de -3.8/-1.6 mmHg (p<0.05 versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de -3.1/-1.6 mmHg (p < 0.05 versus linagliptina 5 mg para PAS, n.s. para PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Después de 24 semanas, se observó el uso de terapia de rescate en 1 (0.7%) paciente tratado con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg, y en 3 (2.2%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, en comparación con 4 (3.1%) pacientes tratados con linagliptina 5 mg y 6 (4.3%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y 1 (0.7%) paciente tratado con empagliflozina 10 mg.

Tabla 6. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (Casos Observados; [Observed Cases, OC]) de empagliflozina y linagliptina como combinación de dosis fijas como tratamiento complementario de un régimen con metformina (Conjunto de Análisis Total)

1 No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.

2 Población de análisis completa (caso observado) usando MMRM. El modelo de MMRM incluyó: tratamiento, función renal, región, visita, interacción entre visita y tratamiento y valor basal de HbA1c.

3 Población de análisis completa con los pacientes que no completaron considerados como fracasos. La regresión logística incluyó: tratamiento, función renal basal, región geográfica y valor basal de HbA1c.

4 Población de Análisis Total usando la última observación trasladada a futuro. El modelo ANCOVA incluyó: tratamiento, función renal, región, valor basal de peso corporal y valor basal de HbA1c.

* P < 0.0001.

** P < 0.001.

Empagliflozina en pacientes inadecuadamente controlados con metformina y linagliptina: En pacientes no controlados adecuadamente con metformina y linagliptina 5 mg, 24 semanas de tratamiento con ambas dosis Jardianz® DPP 10 mg/5 mg como con JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg generó mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c, la GPA y el peso corporal en comparación con el placebo (tratamiento de base linagliptina 5 mg). Un mayor número de pacientes estadísticamente significativo con una HbA1c basal ≥ 7.0% y tratados con ambas dosis de empagliflozina alcanzaron el objetivo de HbA1c < 7% en comparación con el placebo (tratamiento de base linagliptina 5 mg) (Tabla 7). Después del tratamiento de 24 semanas con empagliflozina, la PAS y la PAD se redujeron, -2.6/-1.1 mm Hg (n.s. versus placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg / linagliptina 5 mg y -1.3/-0.1 mm Hg (n.s. versus placebo para la PAS y PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Después de 24 semanas, se utilizó terapia de rescate en 4 (3.6%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/5 mg linagliptina y en 2 (1.8%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/5 mg linagliptina, en comparación con 13 (12.0%) pacientes tratados con placebo (tratamiento de base linagliptina 5 mg).

Tabla 7. Parámetros de eficacia en la comparación de empagliflozina con placebo como terapia adicional en pacientes con control inadecuado con metformina y linagliptina 5 mg

1 Los pacientes aleatorizados al grupo de empagliflozina 10 mg estaban recibiendo empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg o empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg con tratamiento de base de metformina.

2 Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo recibían el placebo más linagliptina 5 mg con tratamiento de base de metformina.

3 El modelo MMRM incluye valor basal de HbA1c valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica, visita, tratamiento y visita por interacción de tratamiento, sobre la base del FAS (OC). Para los valores de FPG, también se incluye el valor basal de FPG. Para el valor del peso, también se incluye el valor basal del peso.

4 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial para los criterios de valoración secundarios.

5 La regresión logística incluye valor basal de HbA1, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica y tratamiento, sobre la base del FAS (NCF); basado en pacientes con valores de HbA1c de 7% o más en el nivel basal.

En un subgrupo pre específico de pacientes con una HBA1c basal igual o mayor a 8.5% de reducción de la HBA1C basal con empagliflozina 25 mg más linagliptina 5 mg fue de -1.3% a las 24 semanas (p < 0.0001 versus placebo más linagliptina 5 mg) y con empagliflozina 10 mg más linagliptina 5 mg -1.3% a las 24 semanas (p < 0.0001 versus placebo más linagliptina 5 mg).

Datos de 2 años de empagliflozina como tratamiento complementario de la metformina en comparación con la glimepirida: En un estudio en el que se comparó la eficacia y la seguridad de empagliflozina 25 mg frente a la glimepirida (4 mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con monoterapia de metformina, el tratamiento con un régimen diario de empagliflozina condujo a una reducción superior en los valores de HbA1c, y a una reducción clínicamente significativa en los valores de FPG, en comparación con la glimepirida (Tabla 8). La empagliflozina en un régimen diario condujo a una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal, la presión arterial sistólica y diastólica (cambio respecto del nivel basal en la PAD de -1.8 mmHg para empagliflozina y de +0.9 mmHg para glimepirida, p < 0.0001).

El tratamiento con empagliflozina condujo a una proporción significativamente menor desde el punto de vista estadístico de pacientes con eventos hipoglucémicos en comparación con la glimepirida (2.5% para empagliflozina, 24.2% para glimepirida, p < 0.0001).

Tabla 8. Resultados de un estudio con control activo de 104 semanas (LOCF) en el que se comparó la empagliflozina frente a la glimepirida como tratamiento complementario a un régimen de metformina (Conjunto de Análisis Total)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

3 LOCF; los valores posteriores a un rescate antihipertensivo se censuraron.

4 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001 para no inferioridad, y valor p = 0.0153 para superioridad.

** Valor p < 0.0001.

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal con o sin administración de una terapia concomitante de metformina y/o una sulfonilurea (el 79.8% de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento de base con metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 78 semanas de duración. Durante las 18 semanas iniciales, la dosis de insulina se debía mantener estable, pero se ajustó para lograr un valor de FPG < 110 mg/dL en las 60 semanas siguientes.

En la semana 18, la empagliflozina brindó a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c en comparación con placebo. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con placebo. A las 78 semanas, la empagliflozina brindaba una reducción estadísticamente significativa de los valores de HbA1c y una reducción de la necesidad de insulina en comparación con placebo (Tabla 9).

En la Semana 18, la empagliflozina brindó una reducción en los valores de FPG de -10.51 mg/dl [-0.58 mmol/L] para empagliflozina 10 mg, de -17.43 mg/dl [0.3 mmol/L] para empagliflozina 25 mg y de -5.48 mg/dl [0.97 mmol/L] para el placebo), en el peso corporal (-2.47 kg para empagliflozina 10 mg, -1.96 kg para empagliflozina 25 mg y +1.16 kg para placebo, p < 0.0001), en la presión arterial (PAS: -4.1 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2.4 mmHg para empagliflozina 25 mg y +0.1 mmHg para placebo, PAD: -2.9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1.5 mmHg para empagliflozina 25 mg y -0.3 mmHg para placebo).

Tabla 9. Resultados de un estudio controlado con placebo de 18 y 78 semanas (LOCF)2 de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal con o sin metformina y/o una sulfonilurea (Conjunto de Análisis Total; Pacientes que Completaron)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001.

*** Valor p < 0.01.

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina (MDI) y metformina: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de dosis diarias múltiples de insulina (multiple daily insulin, MDI) con o sin administración de una terapia concomitante de metformina (el 71.0% de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento de base con metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración. Durante las primeras 18 semanas y las últimas 12 semanas, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para lograr niveles de glucosa preprandial < 100 mg/dl [5.5 mmol/L] y niveles de glucosa posprandial < 140 mg/dl [7.8 mmol/L] entre las Semanas 19 y 40.

En la semana 18, la empagliflozina brindó a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c en comparación con placebo (Tabla 10). Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% (19.5% para empagliflozina 10 mg, 31.0% para empagliflozina 25 mg) logró un valor objetivo de HbA1c < 7% en comparación con placebo (15.1%).

En la Semana 52, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso estadísticamente significativo en los valores de HbA1c a una reducción de la necesidad de insulina en comparación con placebo así como una reducción en los valores de FPG (cambio respecto del nivel basal de -0.3 mg/dl [-0.02 mmol/L] para placebo, -19.7 mg/dl [-1.09 mmol/L] para empagliflozina 10 mg, y -23.7 mg/dl [-1.31 mmol/L] para empagliflozina 25 mg), peso corporal y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -2.6 mmHg para placebo, -3.9 mmHg para empagliflozina 10 mg y -4.0 mmHg para empagliflozina 25 mg, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1.0 mmHg para el placebo, -1.4 mmHg para empagliflozina 10 mg y -2.6 mmHg para empagliflozina 25 mg).

Tabla 10. Resultados obtenidos a las 18 y 52 (LOCF)5 semanas en un estudio controlado con placebo de empagliflozina como tratamiento complementario de dosis diarias múltiples de insulina con metformina2

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 Semana 18: FAS (Full Analysis Set; Conjunto de Análisis Total); semana 52: PPS (Per-Protocol Set; Conjunto por Protocolo) - Pacientes que Completaron - 52.

3 Semana 19-40: régimen de tratamiento orientado al objetivo para el ajuste de la dosis de insulina para lograr los niveles objetivo de glucosa predefinidos (preprandial < 100 mg/dl (5.5 mmol/L), posprandial < 140 mg/dl (7.8 mmol/L).

4 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

5 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

6 Semana 52: GCA.

* Valor p < 0.0001.

** Valor p < 0.001.

Régimen de dosis diarias de empagliflozina frente a un régimen de una dosis diaria de empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina: La eficacia y seguridad de empagliflozina dos veces al día frente a una vez al día (dosis diaria de 10 mg y 25 mg) como tratamiento complementario en pacientes con un control glucémico insuficiente con la monoterapia de metformina fue evaluada en un estudio doble ciego controlado con placebo de 16 semanas de duración. Todos los tratamientos con empagliflozina condujeron a reducciones significativas en los valores de HbA1c respecto del nivel basal (media total 7.8%) al cabo de 16 semanas de tratamiento en comparación con placebo. Los regímenes de dos dosis diarias de empagliflozina condujeron a reducciones comparables en los valores de HbA1c en comparación con los regímenes de una dosis diaria con una diferencia entre los tratamientos en términos de reducciones en los valores de HbA1c entre el nivel basal y la semana 16 de -0.02% (CI 95% -0.16, 0.13) para empagliflozina 5 mg dos veces al día frente a 10 mg una vez al día, y de -0.11% (IC 95% -0.26, 0.03) para empagliflozina 12.5 mg dos veces al día frente a 25 mg una vez al día.

Glucosa posprandial a las 2 horas: El tratamiento con empagliflozina como tratamiento complementario a un régimen de metformina o de metformina más una sulfonilurea condujo a una mejoría clínicamente significativa en los valores de glucosa posprandial a las 2 horas (prueba de tolerancia a los alimentos) a las 24 semanas (tratamiento complementario de un régimen de metformina, placebo (n=57): +5.9 mg/dl, empagliflozina 10 mg (n=52): - 46.0 mg/dL, empagliflozina 25 mg (n=58) -44.6 mg/dl; tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, placebo (n=35): -2.3 mg/dl, empagliflozina 10 mg (n=44) - 35.7 mg/dL, empagliflozina 25 mg (n=46) - 36.6 mg/dL).

Pacientes con valores basales de HbA1c > 9%: En un análisis preespecificado de sujetos con valores basales de HbA1c ≥ 9.0%, el tratamiento con empagliflozina 10 mg o 25 mg como tratamiento complementario de un régimen de metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c en la Semana 24 (promedio ajustado del cambio respecto del nivel basal de -1.49% para empagliflozina 25 mg, de -1.40% para empagliflozina 10 mg y de -0.44% para placebo).

Peso corporal: En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina (el 68% del total de pacientes estaba recibiendo un régimen de base de metformina) condujo a un descenso del peso corporal en comparación con el placebo en la semana 24 (-2.04 kg para empagliflozina 10 mg, -2.26 kg para empagliflozina 25 mg y -0.24 kg para placebo) que se mantuvo hasta la semana 52 (-1.96 kg para empagliflozina 10 mg, -2.25 kg para empagliflozina 25 mg y -0.16 kg para placebo).

Presión arterial: La eficacia y seguridad de la empagliflozina se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial que estaban recibiendo diferentes tratamientos antidiabéticos (el 67.8% estaban siendo tratados con metformina con o sin otro fármaco antidiabético, incluyendo insulina) y hasta 2 tratamientos antihipertensivos (Tabla 10). El tratamiento con empagliflozina en un régimen de una toma diaria condujo a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c y en los valores medios de 24 horas de presión arterial sistólica y diastólica determinados por monitoreo ambulatorio de la presión arterial. El tratamiento con empagliflozina se tradujo en reducciones en los valores de PAS en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -0.67 mmHg para placebo, de -4.60 mmHg para empagliflozina 10 mg y de -5.47 mmHg para la empagliflozina 25 mg) y en los valores de PAD en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -1.13 mmHg para placebo, de -3.06 mmHg para empagliflozina 10 mg y de -3.02 mmHg para la empagliflozina 25 mg).

Tabla 11. Resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas (LOCF) de empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 con presión arterial no controlada (Conjunto de Análisis Total)

1 Media ajustada para valor basal y estratificación.

2 Extrapolación de la última observación (previa al rescate antihipertensivo) (LOCF) LOCF, los valores posteriores al rescate hipertensivo se censuraron.

3 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001.

** Valor p = 0.0008.

En un análisis pre especificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina (el 68% del total de pacientes estaba recibiendo un régimen de base de metformina) condujo a un descenso en la presión arterial sistólica (empagliflozina 10 mg -3.9 mmHg, empagliflozina 25 mg -4.3 mmHg) en comparación con placebo (-0.5 mmHg) y a un descenso en la presión arterial diastólica (empagliflozina 10 mg -1.8 mmHg, empagliflozina 25 mg -2.0 mmHg) en comparación con placebo (-0.5 mmHg), en la semana 24, que se mantuvo hasta la Semana 76.

Parámetros de Laboratorio:

Incremento del hematócrito: En un análisis de seguridad de todos los ensayos con metformina como tratamiento de base, los cambios promedios desde la línea de base en el hematócrito fueron de 3.6% y 4.0% para empagliflozina 10 mg y 25 mg, respectivamente, en comparación con el 0% para el placebo. En el estudio EMPA-REG OUTCOME®, los valores de hematócrito volvieron hacia los valores basales después de un periodo de seguimiento de 30 días después de suspender el tratamiento.

Aumento de lípidos en suero: En un análisis de seguridad de todos los ensayos con metformina como tratamiento de base, los aumentos promedio respecto al inicio para empagliflozina 10 mg y 25 mg versus placebo, respectivamente, fueron: colesterol total un 5.0% y 5.2% versus 3.7%; HDL-colesterol 4.6% y 2.7% frente a -0.5%; LDL-colesterol en un 9.1% y un 8.7% frente a 7.8%; Los triglicéridos 5.4% y 10.8% frente a 12.1%.

Resultado cardiovascular: El estudio EMPA-REG OUTCOME® es un estudio multicéntrico, internacional, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo para investigar el efecto de empagliflozina como complemento a la terapia estándar de cuidado en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y uno o más factores de riesgo cardiovascular, incluyendo la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad arterial periférica, antecedentes de infarto del miocardio (IM), o antecedentes de accidente cerebrovascular. El criterio de valoración principal fue el tiempo al primer evento en el conjunto de muerte CV, IM no letal, o accidente cerebrovascular no letal (eventos cardiovasculares adversos mayores [MACE-3]). Otros criterios de valoración previamente especificados que marcan respuestas clínicamente importantes probadas de manera exploratoria incluyeron muerte CV, el conjunto de insuficiencia cardiaca que requería hospitalización o la muerte CV, la mortalidad por todas las causas y el conjunto de una nefropatía nueva o el empeoramiento de la existente.

Un total de 7 020 pacientes fueron tratados con empagliflozina (empagliflozina 10 mg: 2 345, empagliflozina 25 mg: 2342, placebo: 2333) y se les dio seguimiento por una mediana de tiempo de 3.1 años. La población fue 72.4% caucásicos, 21.6% asiáticos, y 5.1% negros. La edad promedio fue de 63 años y 71.5% fueron de sexo masculino. En la evaluación inicial, aproximadamente 81% de los pacientes estaban siendo tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina, 65% con bloqueadores beta, 43% con diuréticos, 89% con anticoagulantes, y 81% con medicamentos hipolipemiantes. Aproximadamente 74% de los pacientes estaban siendo tratados con metformina en la basal, 48% con insulina, y 43% con sulfonilurea.

Cerca de la mitad de los pacientes (52.2%) tenían una TFGe de 60-90 mL/min/1.73 m2, 17.8% de 45-60 mL/min/1.73 m2 y 7.7% de 30-45 mL/min/1.73 m2. El promedio de la presión arterial sistólica fue de 136 mmHg, de la presión arterial diastólica de 76 mmHg, de LDL de 86 mg/dL, las HDL de 44 mg/dL, y del cociente de albúmina a creatinina urinaria (UACR) de 175 mg/g en la basal.

Reducciones del riesgo de muerte CV y de la mortalidad por todas las causas: Empagliflozina fue superior para reducir el criterio de valoración principal compuesto de muerte cardiovascular, IM no letal, o accidente cerebrovascular no letal en comparación con el placebo. El efecto del tratamiento reflejó una reducción significativa en la muerte cardiovascular sin cambio significativo en el IM no letal, o el accidente cerebrovascular no letal (Tabla 12 y Figura 1).

Empagliflozina también mejoró la supervivencia global (Tabla 12 y Figura 2), la cual fue impulsada por una reducción en la muerte cardiovascular con JARDIANZ®. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre la empagliflozina y el placebo en la mortalidad no cardiovascular.

Tabla 12. Efecto del tratamiento para el criterio de valoración compuesto principal, sus componentes y la mortalidad (conjunto tratado*)

* Es decir, pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco de estudio.

** Como se incluyeron datos del estudio en un análisis provisional, se aplicó un intervalo de confianza bilateral al 95.02% que corresponde a un valor de p menor de 0.0498 para la significancia.

Figura 1. Tiempo a la ocurrencia de muerte CV

Figura 2. Tiempo a la ocurrencia de la mortalidad por todas las causas*

* Estimación de Kaplan-Meier del tiempo para la mortalidad por todas las causas, combinado empagliflozina vs. placebo - conjunto de pacientes tratados.

Reducciones del riesgo de insuficiencia cardiaca que requirió hospitalización o muerte CV: Empagliflozina redujo significativamente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca en comparación con el placebo (Tabla 13 y Figura 3).

Tabla 13. Efecto del tratamiento para la hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular (excluyendo el accidente cerebrovascular letal) (Conjunto de pacientes tratados*)

* Es decir, pacientes que habían recibido por lo menos una dosis del medicamento en estudio.

** La empagliflozina 10 mg y 25 mg demostró resultados consistentes.

*** Tiempo hasta el primer evento.

Figura 3. Tiempo hasta la primera ocurrencia de la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte CV*

* Función estimada de la incidencia acumulada para el tiempo hasta la primera ocurrencia de la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte CV, combinado empagliflozina vs placebo - conjunto de pacientes tratados.

Figura 4. Análisis de subgrupos para la muerte CV y hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte CV*,**

* Hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte CV, excluye accidente cerebrovascular letal.

** El valor de p es para la prueba de homogeneidad de la diferencia de grupos de tratamiento entre los subgrupos (prueba del grupo por interacción de las covariables) sin ajuste por pruebas múltiples y puede no reflejar el efecto de algún factor particular después del ajuste por todos los otros factores. No debe sobre-estimarse la homogeneidad o la heterogeneidad aparente entre los grupos.

Nefropatía diabética: En la población del estudio EMPA-REG OUTCOME®, el riesgo de una nefropatía nueva o el empeoramiento de una existente (definido como la aparición de macroalbuminuria, la duplicación de la creatinina sérica, y el inicio de la terapia de reemplazo renal [es decir, hemodiálisis]) se redujo significativamente en el grupo de empagliflozina en comparación con el placebo (Tabla 14 y Figura 5). Empagliflozina en comparación con el placebo mostró una ocurrencia significativamente mayor de normo o microalbuminuria sostenida en pacientes con macroalbuminuria basal (cociente de riesgos 1.82, IC al 95% 1.40, 2.37).

Tabla 14. Tiempo a la primera nefropatía o empeoramiento de la existente (conjunto de pacientes tratados*)

* Es decir, pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco de estudio.

** Acompañado de una TFGe ≤45 mL/min/1.73m2.

*** Cociente de albúmina-creatinina en orina >300 mg/g.

**** Debido a la baja tasa de eventos, no se calculó el cociente de riesgos.

Figura 5. Tiempo hasta la primera nefropatía nueva o empeoramiento de la existente

El tratamiento con empagliflozina conservó la TFGe, y la TFGe se incrementó durante el seguimiento por 4 semanas posteriores al tratamiento. Sin embargo, el grupo con placebo mostró una disminución gradual en la TFG durante el curso del estudio sin otro cambio durante el seguimiento de 4 semanas (ver la Figura 6).

Figura 6. TFGe en el tiempo*

* Resultados del MMRM de la TFGe (MDRD) (mL/min/1.73 m2) en el tiempo, último valor no ajustado en el tratamiento y valor de seguimiento - conjunto de pacientes tratados - lado derecho con base en los pacientes con los últimos valores disponibles en el tratamiento (LVOT) y seguimiento (FU).

Estudio completo del intervalo QTc: En un estudio aleatorio, controlado con placebo, con comparador activo, de diseño cruzado en el que se evaluaron 30 sujetos sanos, no se observó prolongación del QTc con la dosis de 25 mg ni con la dosis de 200 mg de empagliflozina.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los principios activos empagliflozina y/o metformina, o a cualquiera de los excipientes.

• Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética).

• Estado hiperosmolar o coma.

• Insuficiencia renal severa (CrCl <30 mL/min) o TFGe < 30 mL/min/1.73m2), debido a su componente metformina.

• Cuadros agudos con el potencial de alterar la función renal, como deshidratación, infección severa, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados (véase la sección "Advertencias y precauciones especiales").

• Afección que pueda provocar hipoxia tisular, (especialmente afección aguda, o empeoramiento de afección crónica) como: insuficiencia cardiaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

• Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo (véase la sección "Interacciones medicamentosas y de otro género").

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los datos que existen sobre el uso de JARDIANZ® DUO o de sus componentes individuales en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos realizados con empagliflozina sola no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Los estudios en animales efectuados con la combinación de empagliflozina y metformina o con metformina sola han indicado toxicidad reproductiva para el caso de las dosis altas de metformina únicamente (véase la sección "Toxicología").

Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de JARDIANZ® DUO durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: La metformina se excreta en la leche materna en los seres humanos. No se observó ningún efecto adverso en los neonatos/lactantes alimentados con leche materna. Se desconoce si la empagliflozina se excreta en la leche humana.

Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de empagliflozina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con JARDIANZ® DUO.

Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con JARDIANZ® DUO.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Un total de 12245 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la combinación de empagliflozina más metformina, de los cuales 8199 fueron tratados con la combinación de empagliflozina más metformina, ya sea sola o sumada a una sulfonilurea, a pioglitazona, a inhibidores de la DPP4 o a insulina. En estos estudios, 2 910 pacientes recibieron tratamiento con empagliflozina 10 mg más metformina y 3 699 pacientes recibieron tratamiento con empagliflozina 25 mg más metformina durante al menos 24 semanas y 2 151 o 2 807 pacientes durante un mínimo de 76 semanas.

El perfil de seguridad general de empagliflozina más metformina para pacientes dentro del estudio EMPA-REG OUTCOME® fueron comparables con el perfil de seguridad previamente conocido.

Los estudios de diseño doble ciego controlados con placebo de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3456 pacientes, de los cuales 1271 fueron tratados con empagliflozina 10 mg más metformina y 1259 fueron tratados con empagliflozina 25 mg más metformina.

El evento adverso informado con mayor frecuencia en los estudios clínicos fue la hipoglucemia, el cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (véase la descripción de las reacciones adversas seleccionadas). No se identificó ninguna de las reacciones adversas adicional en los estudios clínicos realizados con empagliflozina más metformina en comparación con las reacciones adversas de los de los componentes individuales.

Tabla 15. Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron empagliflozina como monoterapia o una combinación de terapia empagliflozina y metformina en estudios doble ciego controlados con placebo de hasta 24 semanas de duración (independientemente de la relación causal informada por el investigador), y los efectos de reacciones adversas de la experiencia en post-comercialización con empagliflozina como monoterapia o con una combinación de terapia con empagliflozina y metformina, clasificados por clase de sistema orgánico (System Organ Class, SOC) del MedDRA y por término preferente del MedDRA

1 Ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional.

2 Reacciones adversas identificadas de la monoterapia de empagliflozina.

3 Reacciones adversas identificadas, sobre la base del SmPC de metformina para la UE [1 ].

4 Los síntomas gastrointestinales como las náuseas, los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal y la falta de apetito se producen con la mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos.

5 Reacciones adversas identificadas en la experiencia post-comercialización.

6 Ver la sección de estudios clínicos para información adicional.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para las reacciones adversas independientemente de la causalidad.

Hipoglucemia: La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar a la observada con placebo cuando la empagliflozina se administró como complemento de un régimen de metformina y como complemento de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como complemento con linagliptina y metformina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en pacientes tratados con empagliflozina en comparación con el placebo cuando se la administró como complemento de un régimen de metformina más sulfonilurea, y como complemento de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea [10]. (véase la sección Dosis y vía de Administración; véase la Tabla 2 a continuación).

Hipoglucemia grave (eventos que requieren asistencia): La frecuencia general de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (< 1%) y similar para empagliflozina y para placebo con una terapia de base de metformina. La frecuencia de hipoglucemia grave dependió de la terapia de base en los estudios respectivos. (Ver sección de Dosis y Vía de Administración; ver Tabla 16).

Tabla 16. Frecuencia de pacientes con eventos hipoglucémicos confirmados por estudio e indicación (1245.19, 1245.23 (met), 1245.23 (met+SU), 1245.33, 1245.49, 1276.1, 1276.10, 1275.9 y 1245.25 - TS1)

Confirmado: glucosa en sangre ≤ 70 ml/dL o requirió asistencia.

Grave: requirió asistencia.

1 p. ej. Pacientes que hayan recibido al menos una dosis del fármaco del estudio.

2 La dosis de insulina como medicación de base debía ser estable durante las primeras 18 semanas.

3 Ocho grupos de tratamiento: 4 tratamientos combinados de empagliflozina (5 mg o 12.5 mg BID) y metformina (500 o 1000 mg BID) y tratamiento con los componentes individuales de empagliflozina (10 mg o 25 mg QD) o metformina (500 mg o 1000 mg BID).

4 Ésta fue una combinación de dosis fija de empagliflozina con 5 mg de linagliptina con un antecedente de tratamiento de metformina (Ver también sección de Estudios Clínicos).

MDI: Dosis diarias múltiples de insulina.

BID: Dos dosis diarias.

QD: Una dosis diaria.

Infección de las vías urinarias: La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina (8.8%) en comparación con empagliflozina 25 mg más metformina (6.6%) o placebo más metformina (7.8%). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para la combinación de empagliflozina más metformina en los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias fue similar a la observada con placebo. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con el régimen de empagliflozina 10 mg más metformina, en comparación con placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en el caso de empagliflozina 25 mg más metformina. Las frecuencias de infecciones de las vías urinarias fueron bajas en el caso de los pacientes de sexo masculino y estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales: Los eventos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales fueron informados con mayor frecuencia para empagliflozina 10 mg más metformina (4.0%) y para empagliflozina 25 mg más metformina (3.9%) en comparación con placebo más metformina (1.3%), y fueron informados con mayor frecuencia para empagliflozina más metformina en comparación con el placebo en las pacientes de sexo femenino. La diferencia en términos de frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad severa.

Aumento de la micción: Tal como era de esperar por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina (3.0%) y empagliflozina 25 mg más metformina (2.9%) en comparación con aquellos que recibieron placebo más metformina (1.4%). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y empagliflozina, ambos con un régimen de base de metformina (< 1%).

Depleción de volumen: La frecuencia general de depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue baja y comparable a la observada en el caso de placebo (empagliflozina 10 mg más metformina (0.6%), empagliflozina 25 mg más metformina (0.3%) y placebo más metformina (0.1%)). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de la glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar la hidratación en los pacientes de 75 años de edad o más. En los pacientes de ≥ 75 años de edad, los eventos de depleción de volumen han sido informados en un único paciente tratado con empagliflozina 25 mg más metformina.

Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular: La frecuencia global de pacientes con aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo como tratamiento complementario de un régimen con metformina (aumento de la creatinina en sangre; empagliflozina 10 mg 0.5%, empagliflozina 25 mg 0.1%, placebo 0.4%; disminución de la tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0.1%, empagliflozina 25 mg 0%, placebo 0.2%).

En estos estudios doble ciego, comparativos con placebo de 24 semanas de duración, se observaron aumentos transitorios iniciales en los niveles de creatinina (cambio medio del nivel basal luego de 12 semanas; empagliflozina 10 mg 0.02 mg/dl, empagliflozina 25 mg 0.02 mg/dl) y disminuciones transitorias iniciales en las tasas de filtración glomerular estimadas (cambio medio del nivel basal luego de 12 semanas: empagliflozina 10 mg -1.46 ml/min/1.73 m2, empagliflozina 25 mg -2.05 ml/min/1.73 m2) [47]. En los estudios a largo plazo, estos cambios, en general, fueron reversibles durante el tratamiento continuo o luego de la interrupción del fármaco (véase la figura 6 en la Sección Estudios Clínicos para más información sobre el curso de TFGe en el estudio EMPA-REG outcome®).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

TOXICOLOGÍA:

Empagliflozina y metformina: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad general en ratas de hasta 13 semanas de duración con la combinación de empagliflozina y metformina. En un estudio de la combinación de empagliflozina y metformina de 13 semanas de duración en ratas, el nivel sin efectos adversos observados se basó en la hipocloremia observada con exposiciones de aproximadamente 24 y 9 veces la exposición clínica basada en el AUC de empagliflozina asociada con las dosis de 10 y 25 mg, respectivamente.

Un estudio de desarrollo embriofetal realizado en ratas preñadas no indicó ningún efecto teratogénico atribuido a la coadministración de empagliflozina y metformina en exposiciones de aproximadamente 35 y 14 veces la exposición clínica de empagliflozina sobre la base del AUC asociada con las dosis de 10 y 25 mg, respectivamente, y 4 veces la exposición clínica basada en el AUC de metformina asociada con la dosis de 2000 mg. En el nivel de dosis de 600 mg/kg/día, asociado con niveles equivalentes a 8 veces la dosis máxima recomendada para los seres humanos (maximum recommended human dose, MRHD) de metformina en los seres humanos, se observó teratogenicidad de metformina.

Los datos que se brindan a continuación son hallazgos de estudios realizados con empagliflozina o metformina en forma individual.

Empagliflozina: En estudios de toxicidad general efectuados en roedores y en perros, se observaron signos de toxicidad con exposiciones superiores o iguales a 10 veces la dosis clínica de 25 mg. La mayor parte de la toxicidad observada fue concordante con una farmacología secundaria relacionada con la pérdida de glucosa urinaria, y comprendió el descenso del peso corporal y la reducción de la grasa corporal, un mayor consumo de alimentos, diarrea, deshidratación, descenso de los niveles séricos de glucosa y elevaciones en otros parámetros séricos que reflejan un aumento del metabolismo de las proteínas, gluconeogénesis y desequilibrios electrolíticos, cambios urinarios tales como poliuria y glucosuria, y cambios microscópicos en el riñón.

Carcinogénesis: La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, valor éste que corresponde a aproximadamente 72 y 182 veces la exposición clínica basada en el AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas (hemangiomas) de los ganglios mesentéricos relacionadas con el tratamiento con el nivel de dosis de 700 mg/kg/día, que corresponde a aproximadamente 42 y 105 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Estos tumores son comunes en las ratas, y es improbable que sean de relevancia para los seres humanos. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, valor éste que corresponde a aproximadamente 62 y 158 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. La empagliflozina indujo tumores renales en los ratones macho en dosis de 1000 mg/kg/día, valor éste que corresponde a aproximadamente 45 y 113 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. El modo de acción para estos tumores es dependiente de la predisposición natural de los ratones macho a las patologías renales y es una vía metabólica que no refleja aquella de los seres humanos. Los tumores renales observados en los ratones macho no se consideran relevantes para los seres humanos.

Genotoxicidad: La empagliflozina no es genotóxica.

Toxicidad para la reproducción: Los estudios preclínicos demuestran que la empagliflozina atraviesa la placenta durante la última fase de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al desarrollo embrionario temprano.

Empagliflozina administrada durante el periodo de organogénesis no fue teratógena en dosis de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor es aproximadamente 48 y 122 veces, o bien 128 y 325 veces, más alto que la exposición clínica de 25 mg y 10 mg, respectivamente, sobre la base de la exposición del AUC. Las dosis de empagliflozina que causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones consistentes en huesos de extremidades curvados con exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más altas que la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también ocasionaron un incremento en las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos que la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En estudios de toxicidad pre- y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente de 25 mg.

En un estudio de toxicidad juvenil realizado en ratas, cuando la empagliflozina se administró desde el día 21 postnatal hasta el día 90 postnatal, se observó dilatación tubular y de la pelvis renal mínima a moderada, no adversa, en ratas jóvenes, solo en dosis de 100 mg/kg/día, lo cual se aproxima a 11 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos resultados no se observaron al cabo de un periodo de recuperación de 13 semanas sin uso de fármacos.

Metformina: Los datos no clínicos no revelaron ningún peligro especial para los seres humanos sobre la base de los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En un estudio de metformina sola de 2 semanas de duración y en estudios de empagliflozina/metformina de toxicidad de 2 y 13 semanas de duración en ratas, se observó toxicidad relacionada con la metformina en el corazón, el hígado, los riñones, las glándulas salivales, los ovarios, el aparato gastrointestinal y las glándulas suprarrenales con posologías asociadas con una exposición sistémica de 5 veces la MRHD o más.

La metformina no fue teratogénica en ratas en una dosis de 200 mg/kg/día asociada con una exposición sistémica de 4 veces la MRHD (2000 mg de metformina). Con dosis más elevadas (500 y 1000 mg/kg/día, asociadas con 11 y 23 veces la MRHD), se observó teratogenicidad de la metformina en las ratas, que fue principalmente evidente como un incremento en las malformaciones esqueléticas.

Fertilidad: No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto de JARDIANZ® DUO o sus componentes individuales sobre la fertilidad en los seres humanos.

Los estudios no clínicos en animales efectuados con los componentes individuales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que a la fertilidad se refiere.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Empagliflozina:

Interacciones farmacodinámicas:

Diuréticos: El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de la insulina: La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por ende, puede requerirse una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se los utiliza en combinación con la empagliflozina (véanse las secciones "Dosis y Vía de Administración" y Efectos secundarios Reacciones Secundarias y Adversas).

Interferencia con la prueba de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG):

No se recomienda el monitoreo del control glucémico con la prueba de 1,5-AG dado que las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Utilizar métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

Interacciones farmacocinéticas:

Litio:

El uso concomitante de inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina, con litio puede disminuir los niveles de litio en la sangre a través del aumento de la eliminación renal de litio. Por lo tanto, la concentración sérica de litio debe controlarse con mayor frecuencia con el inicio de empagliflozina o después de los cambios de dosis. Por favor, refiera al paciente al médico que prescribe litio para controlar la concentración sérica de litio.

Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas: La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoenzimas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5"-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7 La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9, o la UGT2B7. En las dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 y de la UGT es remota. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administrados en forma concomitante.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe estos transportadores en las dosis terapéuticas. En base a estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas con los sustratos de estos transportadores de entrada.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros productos medicinales de uso común. Sobre la base de los estudios de farmacocinética, no es necesario ningún ajuste de la dosis de la empagliflozina cuando este fármaco se coadministra con productos medicinales comúnmente prescriptos.

La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina en voluntarios sanos y con y sin la coadministración de torasemida e hidroclorotiazida en pacientes con DMT2. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos.

Metformina:

Uso concomitante no recomendado:

Alcohol: La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, particularmente en presencia de factores como ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática.

Medios de contraste yodados: La administración de JARDIANZ® DUO debe suspenderse con anterioridad al procedimiento de diagnóstico por imágenes, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarlo, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable (véase la sección “Dosis y Vía de Administración” y “Precauciones Generales”).

Combinaciones que requieren precauciones de uso: Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicie un tratamiento con estos productos o se usen en combinación con metformina, es necesario un monitoreo estrecho de la función renal.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT):

La metformina es un sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2. La coadministración de metformina con:

• Los inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) pueden reducir la eficacia de la metformina.

• Los inductores de OCT1 (como la rifampicina) pueden aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina.

• Los inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprima, vandetanib, isavuconazol) pueden disminuir la eliminación renal de metformina y, por lo tanto, conducir a un aumento de la concentración plasmática de metformina.

• Los inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden alterar la eficacia y la eliminación renal de la metformina.

Por lo tanto, se recomienda precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, cuando estos fármacos son coadministrados con metformina, ya que la concentración plasmática de metformina puede aumentar. Si es necesario, se puede considerar el ajuste de la dosis de metformina, ya que los inhibidores / inductores de los OCT pueden alterar la eficacia de la metformina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y de ECG.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generalidades: JARDIANZ® DUO no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética: Se han reportado casos de cetoacidosis diabética, una condición seria que pone en peligro la vida y requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluyendo casos fatales. En un número de los casos reportados, la presentación de la condición fue atípica, sólo con un incremento moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 13.88 mmol/L (250 mg/dL).

El riesgo de cetoacidosis diabética debe ser considerado en el caso de síntomas inespecíficos, tales como náusea, vómito, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia. Los pacientes deben ser evaluados para cetoacidosis inmediatamente si alguno de estos síntomas ocurren, sin importar el nivel sanguíneo de glucosa. Si se tiene sospecha de cetoacidosis diabética, el uso de JARDIANZ® DUO debe ser interrumpido, el paciente debe ser evaluado y se debe instaurar tratamiento temprano y oportuno.

Los pacientes que tienen mayor riesgo para presentar cetoacidosis que tomen empagliflozina, incluyen aquellos pacientes con una dieta muy baja en carbohidratos (ya que la combinación puede incrementar la producción de cuerpos cetónicos en el cuerpo), pacientes con alguna enfermedad aguda, desórdenes pancreáticos que sugieran un déficit de insulina (p. ej. diabetes tipo 1, antecedente de pancreatitis o cirugía pancreática), pacientes con reducción en su dosis de insulina (incluyendo fallas en la bomba de insulina), abuso de alcohol, severamente deshidratados, pacientes con una historia de cetoacidosis diabética. JARDIANZ® DUO debe usarse con precaución en estos pacientes. Cuando se reduzca la dosis de insulina (Ver Dosis y Vía de Administración) se debe tomar precaución. En pacientes tratados con JARDIANZ® DUO considere la monitorización para cetoacidosis y la suspensión temporal de JARDIANZ® DUO en situaciones clínicas conocidas que predisponen a cetoacidosis (p. ej. ayuno prolongado por enfermedad aguda o cirugía).

En estas situaciones, se debe considerar monitorear las cetonas, incluso si se ha interrumpido el tratamiento con JARDIANZ® DUO.

Acidosis láctica: La acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara, pero seria, se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), la metformina se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar a un profesional sanitario.

El uso de medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINE) se debe iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina.

Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier trastorno asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica (véase la sección Contraindicaciones e “Interacciones Medicamentosas y de Otro Género”).

Se debe informar a los pacientes y/o a las personas que los cuidan acerca del riesgo de acidosis láctica.

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata.

Los parámetros diagnósticos de laboratorio son descenso de los valores de pH sanguíneo (<7.35), aumento de los niveles plasmáticos de lactato (>5 mmol/L) y aumento del anión gap y del cociente lactato/piruvato.

Administración de un medio de contraste yodado: La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina se debe interrumpir con anterioridad al procedimiento de diagnóstico por imágenes, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarlo, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable, véanse las secciones “Dosis y Vía de Administración” e “Interacciones Medicamentosas y de Otro Género”.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier):

Posterior a la comercialización, se han reportado casos de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier), una infección necrosante rara, pero grave y potencialmente mortal, en pacientes de sexo masculino y femenino con diabetes mellitus tratados con inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina. Los resultados graves incluyen hospitalización, cirugías múltiples y la muerte.

Los pacientes tratados con JARDIANZ® DUO que presentan dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en el área genital o perineal, fiebre, malestar general deben ser evaluados para determinar si tienen fascitis necrosante. Si se sospecha, debe suspenderse la administración de JARDIANZ® DUO e instituirse un tratamiento rápido (incluidos los antibióticos de amplio espectro y el desbridamiento quirúrgico si es necesario).

Función renal: Debido al mecanismo de acción, la eficacia de la empagliflozina depende de la función renal.

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces, véase la sección de “Dosis y Vía de Administración”. JARDIANZ® DUO está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal, véase la sección Contraindicaciones.

Función cardiaca: Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un mayor riesgo de padecer hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, puede utilizarse JARDIANZ® DUO con un control periódico de la función cardiaca y la función renal.

En pacientes con insuficiencia cardiaca inestable y aguda, el uso de JARDIANZ® DUO está contraindicado debido al componente de la metformina (véase la sección Contraindicaciones).

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen; por lo tanto, JARDIANZ® DUO debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver sección "Reacciones Secundarias y Adversas").

En vista de que la metformina se excreta por vía renal, y los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia hacia un deterioro de la función renal, debe efectuarse un control periódico de la función renal en los pacientes de edad avanzada que reciban tratamiento con JARDIANZ® DUO.

Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen: Sobre la base del modo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como ser pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o más.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematócrito) y de los electrólitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con JARDIANZ® DUO hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones de las vías urinarias: En los estudios clínicos controlados con placebo doble ciego de 18 a 24 semanas de duración, la frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informada como un evento adverso fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina en comparación con la observada en el caso de los pacientes tratados con placebo más metformina o empagliflozina 25 mg más metformina (ver sección "Reacciones Secundarias y Adversas").

Se han reportado casos postcomercialización de infecciones complicadas de las vías urinarias incluyendo pielonefritis y urosepsis en pacientes tratados con empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporalmente del tratamiento en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Cirugía: JARDIANZ® DUO debe suspenderse en el momento de la realización de una cirugía con anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento podrá reiniciarse luego de que haya transcurrido un mínimo de 48 horas desde la cirugía o la reanudación de la alimentación oral, y siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Vitamina B12:

El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con el aumento de la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que se sabe que causan deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (como anemia o neuropatía), se deben controlar los niveles séricos de vitamina B12. El monitoreo periódico de vitamina B12 podría ser necesario en pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuarse durante el tiempo que se tolere, no esté contraindicado y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 se proporcione de acuerdo con las guías clínicas actuales.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: No se han realizado estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Adultos con función renal normal (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥90 ml/min).

La posología debe individualizarse en función del régimen actual del paciente, la efectividad y la tolerabilidad. La dosis diaria máxima recomendada de JARDIANZ® DUO es de 25 mg de empagliflozina y 2000 mg de metformina. (Ver tabla 17 para acceder a información posológica adicional).

• En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina sola o en combinación con otros productos, entre ellos insulina, la dosis inicial recomendada de JARDIANZ® DUO debe aportar empagliflozina en dosis de 5 mg administradas dos veces al día (dosis diaria total de 10 mg) y una dosis de metformina que sea similar a la que ya está recibiendo el paciente. En los pacientes que toleran una dosis diaria total de empagliflozina de 10 mg, la dosis se puede aumentar a una dosis diaria total de empagliflozina de 25 mg.

• Los pacientes que ya estén siendo tratados con empagliflozina deben continuar recibiendo la misma dosis diaria de empagliflozina.

• Los pacientes que pasen de un régimen de comprimidos separados de empagliflozina (dosis diaria total de 10 mg o 25 mg) y de metformina a un régimen de JARDIANZ® DUO deben recibir la misma dosis diaria de empagliflozina y de metformina que ya estén recibiendo, o la dosis de metformina lo más cercana posible que sea terapéuticamente adecuada.

Cuando JARDIANZ® DUO se usa en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina, puede ser necesario el uso de una dosis menor de la sulfonilurea y/o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia (ver secciones "Interacciones Medicamentosas y de otro Género" y "Reacciones Secundarias y Adversas").

La dosis recomendada es un comprimido dos veces al día.

Para las diferentes dosis de metformina, JARDIANZ® DUO se encuentra disponible en las concentraciones de 5 mg de empagliflozina más 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina o bien 12.5 mg de empagliflozina más 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina.

JARDIANZ® DUO debe tomarse junto con las comidas para reducir los efectos indeseables gastrointestinales asociados con la metformina.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento con productos que contengan metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En los pacientes expuestos a un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, por ej. cada 3-6 meses.

Tabla 17. Posología para pacientes con insuficiencia renal*

* Si no se dispone de la dosis adecuada de JARDIANZ® DUO, se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación a dosis fija.

Dosis omitidas: Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. Sin embargo, no debe tomar una dosis doble en una misma toma. Si ese fuera el caso, deberá saltear la dosis omitida (es decir, no debe tomarla).

Población pediátrica: No se recomienda el uso de JARDIANZ® DUO en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, dada la falta de datos respecto de su seguridad y eficacia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32 veces la dosis diaria máxima recomendada, fueron bien toleradas.

No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g, si bien se han producido cuadros de acidosis láctica en dichas circunstancias. Una sobredosis de gran magnitud de clorhidrato de metformina o la presencia de riesgos concomitantes puede dar lugar a un cuadro de acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital.

Tratamiento: En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de soporte que sea pertinente en función del estado clínico del paciente. El método más efectivo para eliminar del organismo el lactato y el clorhidrato de metformina es la hemodiálisis, en tanto que la remoción de la empagliflozina mediante hemodiálisis no ha sido estudiada.

PRESENTACIONES: Caja con 30 o 60 tabletas de 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12.5 mg/500 mg, 12.5 mg/850 o 12.5 mg/1 000 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 °C al producto acondicionado en envase de burbuja de Aluminio/Cloruro de polivinilo/Cloruro de polivinilideno (Al/PVC/PVDC).

Consérvese a no más de 30 °C al producto acondicionado en envase de burbuja de Aluminio-Cloruro de polivinilo/Cloruro de politetrafluoroetileno/Cloruro de polivinilo (Al-PVC/PCTFE/PVC)

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mex@boehringer-ingelheim.com

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocán

C.P. 16090, Xochimilco, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 432M2015, SSA IV

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