FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GLIMETAL® está indicado para el tratamiento del diabético tipo 2 asociado a los cambios de estilo de vida:

Diabético tipo 2 de recién diagnóstico con resistencia a seguir adecuadamente los cambios de estilo de vida.

Diabético tipo 2, obeso, con sobrepeso o peso normal, con fracaso al régimen dietético y sin tendencia a la cetosis.

Diabético tipo 2, bajo terapia con dieta y falla a sulfonilureas con tendencia al aumento de peso.

Diabético tipo 2 obeso, con sobrepeso o con peso normal, con dieta y sulfonilureas, con trastorno de lípidos secundario a la diabetes.

Diabético tipo 2 bajo régimen dietético y con falla secundaria a las sulfonilureas o biguanidas.

Diabético tipo 1 (insulino dependiente) bajo régimen dietético e insulina, para reducir la dosis de esta última, jamás para sustituirla.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Gli­me­pirida es completamente absorbida del tracto GI ob­tenién­dose biodisponibilidad del 100% y siendo significativa desde la primera hora.

La metformina se absorbe par­cialmente en un lapso de 1 a 3 horas, con biodisponibilidad de 50 a 60%. La coadministración de ambos fármacos con alimentos no produce efectos cinéticos importantes que se reflejen en la clínica.

Con glimepirida se obtuvo Cmáx. promedio de 352 ± 222 ng/ml y 591 ± 232 ng/ml con una sola dosis de 4 u 8 mg, respectivamente, en un Tmáx. de 2.5 horas. Para dosis múltiple, administradas durante 10 días, se reportaron cifras de Cmáx. de 309 ± 134 ng/ml (con 4 mg) y 578 ± 265 ng/ml (con 8 mg) en un Tmáx. de 2.8 horas. Con la metformina el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) alcanzada fue de 10.83 mcg por ml/h. Después de la administración oral única de 1 g de metformina a diabéticos tipo 2, los máximos niveles plasmáticos fueron 3.25 mcg/ml y bajaron a menos de 0.1 mcg/ml a las 24 horas posadministración.

La glimepirida se liga a las proteínas plasmáticas en 99.5%, en tanto que la metformina lo hace en forma casi nula y una parte de ella se distribuye en los eritrocitos.

La glimepirida es extensamente metabolizada por el hígado, produciendo 2 metabolitos. El citocromo C450 II C9 está involucrado con la formación del derivado ciclohexil-hidroximetil (activo) y éste posteriormente es biotransformado por enzimas citosólicas hacia el metabolito carboxi (inactivo). La metformina en cambio no se biotransforma.

El 63% de glimepirida se excreta por vía renal (casi todo como metabolitos) y el restante con la bilis (también casi en su totalidad como metabolitos). La metformina se elimina en forma inalterada en 90% por vía renal (secreción tubular), probablemente una pequeña cantidad sea eliminada por saliva.

La vida media (t½) de eliminación de la glimepirida es de 5-9 horas y la de sus metabolitos cicloexil hidroximetil de 3 horas y carboxil metabolito de 5 horas. La t½ de eliminación en plasma de la metformina a dosis simple es de 1.5 a 6.2 horas, y a dosis múltiple se incrementó a 19.8 horas. Por otra parte, la t½ de eliminación en sangre es de 17.6 horas, lo que sugiere que metformina se distribuye por los eritrocitos.

La metformina es removida en forma efectiva por hemodiálisis (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosi­ficación o ingesta accidental).

La combinación fija de estos dos medicamentos en GLIMETAL® proporciona, por mecanismos de acción diferentes, los siguientes efectos favo­rables: Aumenta el número de receptores a la insulina, que propicia una recuperación en la capacidad de enlace “insulina-receptor”, lo que conduce a una reducción de la hiperinsulinemia y de la resistencia a la insulina.

Por acción de la glimepirida, se aumenta la sensibilidad de las células beta al estímulo de la glucosa, favoreciendo con ello la síntesis y secreción de insulina endógena. La metformina por no actuar en páncreas, no aumenta el nivel de insulina, disminuye la gluconeogénesis y la producción de glucosa hepática a la vez que propicia una mejor utilización de la glucosa a nivel periférico.

La glimepirida modifica la agregación plaquetaria vía la supresión del metabolismo del ácido araquidónico (es un inhibidor de la ciclooxigenasa, pero no de lipooxigenasa). Como el tromboxano A2, un activador endógeno de las plaquetas, es producto de esta vía, la glimepirida posee el beneficio anexo en la diabetes mellitus, al reducir las complicaciones microvascu­lares relacionadas con la hipersensibilidad e incremento de la función de las plaquetas.

La glimepirida cierra los canales de potasio (K+) dependientes de ATP de las células beta vía una unión proteica. La membrana se despolariza y proporciona la señal a los canales de calcio (Ca2+) voltaje dependientes para que se abran y permitan la entrada del flujo de iones de calcio.

El incremento en la concentración intracelular de calcio dispara la secreción de insulina.

Por otra parte, el aumento de calcio en el citosol activa un segundo tipo de canal de potasio, el canal de potasio dependiente de calcio (Ca2+) el cual abre y causa repolarización; esto favorece el cierre de los canales de calcio, para que se reinicie el ciclo.

Aunque el mecanismo de acción de metformina no está totalmente aclarado, incrementa la ligadura de insulina a sus receptores y potencializa la acción de ella a nivel celular.

El efecto consistente y directo de metformina en el transporte de glucosa está reforzado a nivel del músculo esquelético, al incrementar el transporte intracelular de la glucosa. Como los músculos esqueléticos son cualitativamente los más importantes utilizadores de glucosa y los más sensibles de los tejidos periféricos a la insulina, los autores sugieren que el efecto hipoglucémico de la metformina está mediado vía el aumento de la utilización de la glucosa por los músculos esqueléticos.

Con la administración de glimepirida por periodos prolongados se logran descensos sostenidos de la glucosa periférica, lo que se traduce en una mejoría en la función de las células beta pancreáticas y de la utilización de la glucosa por el tejido adiposo, hepático y muscular, que se ve reforzada por la acción de la metformina especialmente a nivel del tejido muscular a través de la vía anaeróbica por inhibición de las enzimas oxida­tivas.

Los niveles altos de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL), secundarios al trastorno metabólico, son reducidos por acción de la metformina, la cual también aumenta la actividad fibrinolítica y disminuye la adhesividad plaquetaria; estos efectos coadyuvan a reducir los riesgos de complicaciones cardiovasculares tan frecuentes de observar en los pacientes diabéticos.

La metformina, disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal, a la vez que estimula el centro de la saciedad, lo que conduce a la disminución del peso corporal del paciente diabético con sobrepeso y ayuda a mantener el peso del diabético normopeso. Aunadas a estas acciones, reduce la hipertrigliceridemia disminuyendo el factor de riesgo de la aterosclerosis.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la gli­mepirida y/o metformina, así como a otras sulfonilureas o biguanidas. Cetosis diabética.

Estados hipoglucémicos. Insuficiencia hepática y/o renal severas. Ingesta de bebidas alcohólicas. Diabetes tipo I como sustituto de insulina. Intervenciones quirúrgicas.

Todas aquellas patologías que cursen o provoquen un estado de hipoxia o estados hipermetabólicos como: edad avanzada, alteraciones cardiovasculares, cardiorrespiratorias, infecciones serias (bacteremias, septicemias, neumopatías), traumas, fiebre, deshidratación e insuficiencia suprarrenal o embarazo.

Estudios radiológicos que utilicen medios de contraste I.V. Se recomienda suspender la administración del medicamento 48 horas antes de efectuar el estudio ra­diológico y reanudar su administración 48 horas después de haberlo terminado, a fin de prevenir una lactoaci­dosis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El uso de GLIMETAL® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: GLIMETAL® es un medicamento bien tolerado, las reacciones secundarias guardan relación directa con la dosis, son transitorios y responden a la reducción de la dosis o a la suspensión del medicamento. Sin embargo, hay reportes de que al igual que con otros hipoglucemiantes orales, algunos efectos secundarios debidos a hipersensibilidad pueden ser severos.

Reacciones gastrointestinales: Son las más frecuentes de observar en la clínica y son náusea, vómito, sensación de plenitud, pirosis, anorexia, diarrea y sabor amargo o metálico, que a menudo se corrigen al fraccionar la dosis diaria en dos tomas.

En raras ocasiones puede ocurrir ictericia colestá­sica, en este caso se deberá suspender GLIMETAL®.

Reacciones metabólicas: Hipoglucemia y lactoaci­dosis. El seleccionar al paciente, así como tener presentes las contraindicaciones, precauciones y la dosis máxima en 24 horas, evitarán el desencadenamiento de estos efectos colaterales.

La acidosis láctica por metformina generalmente no es inducida al evitar factores de riesgo preexistentes (insuficiencia renal, enfermedad hepática, alcoholismo, infección intercurrente o insuficiencia cardiopulmonar) que condicionan impedimento de adecuada perfusión de los tejidos o eliminación reducida de lactatos.

Reacciones dermatológicas: Prurito, eritema, urticaria y lesiones maculopapulares.

Todas ellas son por lo general transitorias y de escasa magnitud, que frecuentemente desaparecen durante la terapia con GLIMETAL®. En casos esporádicos se hace necesario suspender el medicamento.

Reacciones hematológicas: Las más frecuentes son disminución de la agregación plaquetaria e incremento del tiempo de coagulación, los cuales en pacientes con trastornos cardiocirculatorios son de desearse para coadyuvar a disminuir los riesgos cardiovasculares.

Reportes esporádicos de leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica y pancitopenia, fundamentalmente por su componente sulfo­nilureico.

Se ha reportado esporádicamente reducción de la absorción de vitamina B12 en diabéticos tratados con metfor­mina por lapsos mayores de 2 años, la que puede causar anemia megaloblástica.

Por ello, se recomienda en los pacientes que sean tratados por periodos prolongados, determinación sérica de vitamina B12 y biometría hemática.

Reacciones cardiacas: La insulina y las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, propiciar liberación de catecolaminas, lo que a su vez puede desencadenar crisis de angor y arritmias.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios realizados, encaminados a la búsqueda de alteraciones en animales, no mostraron efectos ni alteraciones en estos rubros.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las interacciones medicamentosas que se presentan con GLIMETAL®, no son exclusivas de esta combinación, ya que son compartidas por otras sulfonilureas y biguanidas.

Medicamentos que potencializan la acción hipo­glu­cemiante: Ácido tiótico, antiinflamatorios no esteroi­deos,­ beta-bloqueadores adrenérgicos, biguanidas, bezafibrato, clofibrato, cloramfenicol, ciclofosfamida, esteroides anabolizantes, fenfluramina, fosfamida, fluconazol, fenilbutazona, fluoroquinolonas, gemfibrozil, insulina, inhibidores de la MAO, itraconazol, inhibidores de la ECA, miconazol, pentoxifilina parenteral (altas dosis), probenecid, sulfonilureas hipoglucemiantes, sulfametoxazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulfadiacina, sulfonamida, sulfinpirazona, salicilatos y tetraciclinas.

Medicamentos que disminuyen la acción hipoglu­ce­miante: Ácido nicotínico (altas dosis), acetazolamida, inhibidores de canales de calcio, barbitúricos, corticoides, clonidina, estrógenos, fenotiazina y derivados, glucagón, gestágenos, hormonas tiroideas, isoniacida, laxantes (altas dosis), rifampicina, simpaticomiméticos, tiazidas y otros saluréticos.

Otras interacciones medicamentosas: Los fármacos catiónicos compiten con metformina por la secreción renal tubular (cimetidina, ranitidina, amilorida, digoxina, morfina, quinina, quinidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) aumentando la concentración de met­formina.

Los inhibidores de los receptores histamínicos H2, pueden potenciar o disminuir el efecto hipoglucemiante.

La ingesta de bebidas alcohólicas con medicamentos sulfonilureicos o biguanídicos pueden provocar una reacción disulfirámica, independientemente de que pueden potencializar o disminuir el efecto hipoglucémico de ellos.

El efecto de los anticoagulantes y los fibrinolíticos son potencializados por la metformina.

Interacciones alimenticias: Los alimentos no alteran la absorción de GLIMETAL®, por lo cual se pueden administrar antes, con o después de ingerir alimentos, por las características farmacológicas de GLIMETAL® se aconseja administrarlo con los alimentos o inmediatamente después de ingerirlos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las sulfonilureas como la glimepirida al inicio de la terapia pueden elevar en forma transitoria la creatinina, la fosfatasa alcalina, la SGOT y la SGPT.

La metformina eleva el tiempo de coagulación y disminuye la agregación plaquetaria.

PRECAUCIONES GENERALES: Conservar el apego a dieta, ejercicio e ingestión del medicamento son fundamentales para garantizar la eficacia de GLIMETAL® en el control de la diabetes, así como evitar cuadros de hipoglucemia.

La metformina es la biguanida con más bajo índice inductor de lactoacidosis (0.24 por cada 10,000 pacientes) y puede evitarse si se tiene en mente la dosis máxima por día y sus contraindicaciones. Ante la presencia de este cuadro se deberá suspender su administración y aplicar las medidas terapéuticas correctivas.

Pacientes obesos, de edad avanzada o que cursen con insuficiencia renal, hepática o hipofisiaria, deben ser vigilados muy de cerca para evitar se presente una hipoglucemia.

En caso de cirugía planeada, suspender la administración de GLIMETAL® el día de la cirugía e instaurar terapia insulínica, cuando el paciente esté en condiciones de volver a emplear la vía bucal y no exista contraindicación posquirúrgica, se reiniciará la administración de GLIMETAL® ajustando la dosis a las condiciones metabólicas y al plan dietético. Pacientes con mucosa gastroduodenal sensible o inflamada, iniciar la terapia con dosis baja e ir incremen­tándola cada 2 a 3 semanas, administrando siempre el medicamento con los alimentos o inmediatamente después de ellos.

Monitorear anualmente los niveles de vitamina B12 (el 9% de casos tratados con metformina presentan disminución de sus valores).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Es recomendable el monitoreo de la respuesta a través de la determinación de hemoglobina glucosilada (HbA1c), ya que ésta es mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucemia en ayunas o posprandial; asimismo, debe advertirse al paciente sobre la conducta a seguir en caso de olvido de una de las dosis (jamás resolver ese olvido aumentando la dosis en la siguiente toma), así como ante la omisión de alguna de sus comidas o cambios en la cantidad de ejercicio que acostumbre realizar.

GLIMETAL® no sustituye al cambio de estilo de vida, por lo tanto, éste debe siempre acompañar a la administración del medicamento.

GLIMETAL® no es un sustituto de la insulina, pero puede asociarse a ella para disminuir dosis y/o sus aplicaciones diarias, aunado siempre a un plan completo de cambio de estilo de vida.

La dosis sugerida para inicio de tratamiento con GLIMETAL® en el diabético tipo 2 (no insulinodependiente) es con la dosis más baja (1 mg de glimepirida y 500 mg de metformina) y realizar ajustes graduales para determinar la dosis mínima efectiva con la cual se consiga el control de la glucemia en cada paciente.

GLIMETAL® preferentemente deberá ser administrado con el desayuno o con la primera ingesta principal del día. De requerirse 2 o más tabletas al día se repartirá en dos o tres tomas con los alimentos.

Para establecer la dosis de mantenimiento, los ajustes de aumentos o disminuciones de la dosis se realizan cada 15 días y estarán basados en los resultados de las pruebas de laboratorio y la tolerancia. Una vez obtenido el control metabólico, la eficacia debe ser evaluada con mediciones de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) cada 3 meses.

El uso de sulfonilurea con insulina permite una reducción de hasta 30% en la dosis de insulina diaria necesaria para alcanzar la glicemia deseada.

La asociación de metformina e insulina permite la mejor utilización de esta última con la consecuente reducción de la dosis hasta en 25%, por ello en la terapia combinada insulina más sulfonilurea y metformina, los requerimientos de insulina serán más bajos que cuando se combina ésta con cualquiera de los fármacos por separado y se recomienda iniciar con dosis más bajas de insulina (menos 4 U).

Diabético tipo 2 con insuficiencia renal: Reducir en 50% la dosis diaria normal de GLIMETAL® y en la misma proporción se hará el aumento o disminución cada 15 días, previa determinación de glucemia y valoración del funcionamiento renal.

Insuficiencia hepática: Dado que la glimepirida es extensamente metabolizada en el hígado, se sugiere en pacientes con insuficiencia leve iniciar a la dosis de ½ tableta al día e ir incrementando cuidadosamente bajo un estricto control glicémico. En pacientes con insuficiencia severa, evitar su uso.

Geriatría: No parece haber necesidad de una conducta particular en estos pacientes, excepción hecha de aquellos que presenten alteraciones que los condicionen a estados de hipoxia, ya que la metformina no responde bien a estas alteraciones, pudiendo favorecer la presencia de lactoacidosis.

Sustitución de otro antidiabético oral: Si el paciente está siendo controlado con una sulfonilurea que no sea la cloropropamida, suspenderla 24 horas e iniciar la terapia con GLIMETAL®; si es cloropropamida, suspenderla y esperar 48 horas antes de administrar GLIMETAL®.

La dosis máxima por día es:

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosi­ficación en pacientes diabéticos provoca hipoglucemia y/o acidosis láctica.

La ingesta accidental por persona no diabética, dependiendo de la dosis, puede producir hipoglucemia de intensidad variable que va en proporción directa a la dosis ingerida.

La hipoglucemia se caracteriza por hambre, ansiedad, sudación profusa, temblores, irritabilidad, inquietud, estado confusional, vértigo, palpitaciones, palidez, parestesias e hiperestesias de labios, nariz, dedos, náuseas, vómito, convulsiones y otras alteraciones neurológicas, pudiendo llegar hasta el coma. Confirmar la hipoglucemia por los métodos de laboratorio habituales o con tiras reactivas.

En casos leves de hipoglucemia (no hay pérdida de la conciencia ni síntomas neurológicos), administrar por vía bucal, si no hay vómito, alimentos o bebidas ricas en glucosa.

En casos moderados o graves administrar por vía endovenosa rápida una solución glucosada al 50%, seguida de solución de glucosa a 5 o 10% en infusión continua, a una velocidad que mantenga el nivel de glucosa sanguínea en 100 mg/ml.

Se requiere vigilancia estrecha durante 48 horas después de haber normalizado los niveles sanguíneos para evitar recaídas.

Acidosis láctica o lactoacidosis: El cuadro se caracteriza por náusea, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud, pirosis, anorexia, mialgias, lactoacidemia por arriba de 5 mmol/L y elevación de creatinina sérica; en tal caso, suspender el medicamento, instaurar terapia intensiva sintomática y vigilancia estrecha. La hemodiálisis remueve efectivamente la metformina y puede corregir la acidosis láctica inducida por metformina.

El cuadro clínico franco presenta los síntomas y signos premonitorios y además hiperventilación, hipotermia, colapso cardiovascular, coma, disminución del pH sanguíneo (7.2 o menos), lactacidemia de 5 mmol/L o mayor, creatinemia, y elevación de la relación lactato/piruvato.

Ante tal cuadro, hospitalizar al paciente, suspender el medicamento, instaurar terapia intensiva para corregir la acidosis y si se tiene el equipo necesario dializar al paciente.

PRESENTACIONES:

Caja con 16 tabletas ranuradas con 1 mg de glimepirida y 500 mg de metformina.

Caja con 32 tabletas ranuradas con 1 mg de glimepirida y 500 mg de metformina.

Cajas con 16, 20, 30 o 40 tabletas ranuradas con 2 mg de glimepirida y 1,000 mg de metformina.

Caja con 16 o 30 tabletas ranuradas con 4 mg de glimepirida y 1,000 mg de metformina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre durante el embarazo y la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a el correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.

Eje 3 Norte, Esq. Prol. 6 Norte
No. 200, Km 52.8
Parque Industrial Toluca 2000
C.P. 50200, Toluca, México

Reg. Núm. 241M2001, SSA IV

133501415F0004

®Marca registrada