FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Clorhidrato de ziprasidona monohidratada equivalente a 40, 60, 80 mg
de ziprasidona

Excipientes, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Esquizofrenia: La ziprasidona está indicada para el manejo de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, y para el mantenimiento de la mejoría clínica y la prevención de recaídas durante el tratamiento continuo.

Manía bipolar: La ziprasidona está indicada para el tratamiento de los episodios maniacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin características psicóticas y como adyuvante al litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento en trastorno bipolar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Estudios de unión a receptores:

La ziprasidona tiene una elevada afinidad por los receptores de la dopamina del tipo 2 (D2) y una afinidad sustancialmente mayor hacia los receptores de la serotonina del tipo 2A (5HT2A). La ziprasidona también interactúa con los receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D y 5HT1A, siendo su afinidad por ellos igual o mayor que su afinidad por el receptor D2. La ziprasidona tiene afinidad moderada por los transportadores de la serotonina neuronal y de la norepinefrina. La ziprasidona presenta afinidad moderada por los receptores H1 y a1 de la histamina. El antagonismo de estos últimos receptores, se ha relacionado con somnolencia e hipotensión ortostática, respectivamente. La ziprasidona ha demostrado que tiene una afinidad insignificante en los receptores muscarínicos M1. El antagonismo de este receptor se ha relacionado con disminución de la memoria.

Estudios funcionales de receptores: Se demostró que la ziprasidona es antagonista de ambos receptores, tipo 2A de la serotonina (5HT2A) y tipo 2 de la dopamina (D2). Se ha propuesto que la actividad antipsicótica es mediada, en parte, a través de esta combinación de acciones antagónicas.

La ziprasidona también es un antagonista potente de los receptores 5HT2C y 5HT1D, un agonista potente del receptor 5HT1A e inhibe la recaptación neuronal de la norepinefrina y la serotonina.

Estudios TEP en humanos: Usando tomografía por emisión de positrones (TEP), se demostró que el bloqueo de los receptores, a las 12 horas de administrar dosis únicas de 40 mg, fue mayor de 80% para los receptores tipo 5HT2A y mayor de 50% para los receptores tipo D2.

Información adicional de estudios clínicos: En un estudio comparativo doble-ciego, se midieron parámetros metabólicos que incluían niveles en ayuno de colesterol total, triglicéridos, insulina y un índice de resistencia a la insulina (RI). En los pacientes que recibían la ziprasidona, no se observaron cambios significativos desde línea-base en ninguno de dichos parámetros metabólicos.

Resultados de un estudio con un gran número de pacientes sobre seguridad posterior a la comercialización del producto: Se llevó a cabo un estudio aleatorizado posterior a la autorización del producto en 18,239 pacientes con un seguimiento tipo observacional durante un año con el propósito de determinar si el efecto de ziprasidona sobre el intervalo QTc se asocia con un incremento del riesgo de la mortalidad distinta del suicidio en los pacientes con esquizofrenia. Dicho estudio, el cual se efectuó bajo condiciones naturalísticas de la práctica clínica, no demostró ninguna diferencia en el índice de mortalidad distinta del suicidio entre los tratamientos de ziprasidona y olanzapina.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral de dosis múltiples de ziprasidona con alimentos, las concentraciones séricas pico se producen típicamente seis a ocho horas posdosis. La ziprasidona demostró una cinética lineal dentro del rango de dosis terapéuticas de 40-80 mg dos veces al día, en sujetos que habían recibido alimentos.

La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg, es de 60% con alimentos. La absorción de la ziprasidona se reduce en 50%, cuando se administra en condiciones de ayuno. En un estudio de dosis múltiples, se demostró bioequivalencia entre la suspensión oral y las cápsulas de ziprasidona, bajo condiciones de estado estacionario. En un estudio de administración de dosis única, se demostró bioequivalencia con respecto al área bajo la curva (ABC). Con la suspensión oral se obtuvo una Cmáx. un poco menor, que con las cápsulas.

La dosificación dos veces al día, generalmente resulta en la obtención del estado estable en el lapso de tres días. Las exposiciones sistémicas en el estado estable, se relacionan con las dosis.

La vida media de eliminación terminal promedio de la ziprasidona en el estado estable, es de aproximadamente 6.6 horas después de la administración oral. La depuración sistémica promedio de la ziprasidona administrada por vía I.V., es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribución es de aproximadamente 1.5 L/kg. La ziprasidona se une extensamente (> 99%) a las proteínas plasmáticas y aparentemente esta unión es independiente de la concentración del fármaco.

La ziprasidona sufre un extenso metabolismo después de su administración oral, con tan sólo una pequeña cantidad excretada en la orina (< 1%) o en las heces (< 4%) como fármaco inalterado. La ziprasidona es depurada principalmente por 3 vías metabólicas, con formación de 4 metabolitos circulantes principales, sulfóxido de benzisotiazol piperazina (SBP), sulfona de SBP, sulfóxido de ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente 20% de la dosis se excreta en la orina, y aproximadamente 66% en las heces. La ziprasidona inalterada representa aproximadamente 44% del material presente en el suero, relacionado con el fármaco libre.

Los estudios in vitro indican que la CYP3A4 es el citocromo P-450 que principalmente cataliza el metabolismo oxidativo de la ziprasidona. La S-metil-dihidroziprasidona se genera en dos etapas, catalizadas por la aldehído-oxidasa y la tiol metil-transferasa.

Cuando se estudian in vitro, la ziprasidona, la S-metil-dihidroziprasidona y el sulfóxido de ziprasidona comparten propiedades que pueden predecir la prolongación del intervalo QTc. La S-metil-dihidroziprasidona se elimina principalmente por excreción fecal y metabolismo catalizado por la CYP3A4. El sulfóxido se elimina por extracción renal y a través de una vía metabólica secundaria catalizada por la CYP3A4.

En un estudio de fase I, el inhibidor de la CYP3A4 ketoconazol (400 mg/día), aumentó las concentraciones séricas de ziprasidona en < 40%. En el Tmáx. esperado para la ziprasidona, la concentración sérica de la S-metil-dihidroziprasidona aumentó en aproximadamente 55% durante el tratamiento con ketoconazol. No se observó una prolongación adicional del intervalo QTc.

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de ziprasidona, después de su administración oral en sujetos jóvenes o de edad avanzada, de sexo masculino o femenino.

La evaluación farmacocinética de las concentraciones séricas de ziprasidona de pacientes tratados oralmente, no reveló ninguna diferencia farmacocinética significativa entre fumadores y no fumadores.

No se han observado diferencias farmacocinéticas marcadas con ziprasidona oral en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, comparativamente con sujetos con funcionamiento renal normal. Se desconoce si las concentraciones séricas de los metabolitos, son mayores en esos pacientes.

En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B), las concentraciones séricas de ziprasidona después de su administración oral fueron 30% más altas y la vida media de eliminación terminal fue cerca de dos horas, más prolongada que en los sujetos normales.

CONTRAINDICACIONES:

La ziprasidona está contraindicada en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida a la ziprasidona o a alguno de los excipientes.

• Antecedente de prolongación del intervalo QT, incluyendo el Síndrome del QT prolongado congénito.

• Infarto miocárdico reciente.

• Insuficiencia cardiaca descompensada.

• Arritmias cardiacas que requieran tratamiento con fármacos antiarrítmicos de las Clases IA y III (véase Precauciones generales).

• Embarazo, lactancia y menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han conducido estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, a las mujeres en edad fértil que tomen la ziprasidona, se les debe aconsejar el uso de algún método anticonceptivo adecuado. Como la experiencia en humanos es limitada, no se recomienda la administración de ziprasidona durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto (véase Precauciones y relación con efecto de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad)

Lactancia: No se sabe si la ziprasidona se excreta en la leche materna. A las pacientes se les debe recomendar que eviten amamantar a un niño, si están tomando ziprasidona

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos indeseables:

Esquizofrenia: La siguiente tabla incluye los eventos adversos relacionados con el tratamiento con ziprasidona en pacientes con esquizofrenia que ocurrieron, con una frecuencia ? 1% y mayor que la del placebo, en estudios clínicos de corto-plazo, controlados con placebo.

Tabla 1. Eventos adversos relacionados con el tratamiento que se presentaron a una frecuencia ³ 1% con ziprasidona en estudios a corto plazo y controlados con placebo en esquizofrenia

† Las frecuencias se ubicaron en las siguientes categorías: Muy común ? 10%; común ? 1 y < 10%.

La incidencia de convulsiones fue rara, ocurriendo en menos de 1% de los pacientes tratados con ziprasidona.

En estudios clínicos doble ciegos, controlados con tratamiento activo, la escala de carga de trastornos del movimiento, que es una medida compuesta de síntomas extrapiramidales, fue estadísticamente significativa (p £ 0,05) a favor de la ziprasidona versus haloperidol y risperidona. En los pacientes tratados con ziprasidona y con placebo, se observaron cambios comparables en las escalas de acatisia de Simpson Agnus y de Barnes. Además, la frecuencia reportada de acatisia y del uso de medicamentos anticolinérgicos, fue mayor en los pacientes tratados con haloperidol y risperidona, que en los tratados con ziprasidona.

Durante los estudios clínicos se reportaron incidencias bajas de ganancia y pérdida de peso corporal.

Durante la dosificación crónica con ziprasidona, solo se vieron elevaciones transitorias de la prolactina.

En un estudio clínico de 52 semanas controlado con placebo, la tasa de discontinuaciones debidas a eventos adversos fue similar entre los pacientes tratados con ziprasidona y los tratados con placebo.

Manía bipolar: La siguiente tabla incluye los eventos adversos relacionados con el tratamiento, que ocurrieron con una frecuencia ³ 5% y mayor que la del placebo, en estudios clínicos de ziprasidona a corto-plazo, controlados con placebo, en manía bipolar.

Tabla 2. Eventos adversos relacionados con el tratamiento que se presentaron a una frecuencia ³ 5% con ziprasidona en los estudios a corto plazo controlados con placebo en manía bipolar

† Las frecuencias se ubicaron en las siguientes categorías: Muy común ? 10%; común ? 1 y < 10%.

Las siguientes reacciones adversas se reportaron durante la experiencia poscomercialización:

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción alérgica.

Trastornos psiquiátricos: Insomnio, manía/hipomanía.

Trastornos del sistema nervioso: Parálisis facial, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico (sólo o en combinación con medicamentos serotonérgicos); discinesia tardía.

Trastornos cardiacos: Taquicardia, torsade de pointes (véase Advertencias y Precauciones especiales para el uso).

Trastornos vasculares: Hipotensión postural, síncope.

Trastornos gastrointestinales: Disfagia, edema de lengua.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, exantema.

Trastornos renales y urinarios: Enuresis, incontinencia urinaria.

Trastornos del sistema reproductivo y las mamas: Galactorrea, priapismo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La información de seguridad preclínica con ziprasidona no revela riesgos especiales para los seres humanos, con base en estudios de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

En estudios de reproducción efectuados en ratas y conejos, no hubo ninguna evidencia de teratogenicidad de la ziprasidona. Se observaron eventos adversos sobre la fertilidad e incremento en el número de crías que nacieron muertas, disminución del peso de las crías y retraso en el desarrollo funcional, con la administración de dosis que ocasionaron toxicidad materna (por ejemplo, sedación, disminución en la ganancia de peso corporal).

Hubo un aumento en la mortalidad perinatal y un retraso en el desarrollo funcional de las crías, cuando las concentraciones plasmáticas maternas extrapoladas eran similares a las concentraciones máximas observadas en humanos recibiendo dosis terapéuticas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Fármacos antiarrítmicos clases IA y III (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Uso concomitante con otros fármacos que prolongan el intervalo QT (véase Precauciones generales).

Fármacos que actúan en el SNC/Alcohol (véase Precauciones generales).

Efectos de la ziprasidona sobre otros fármacos:

Usando microsomas hepáticos humanos: Se demostró que la ziprasidona no tiene efectos inhibitorios sobre el CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19. La concentración de ziprasidona necesaria para inhibir el CYP2D6 y CYP3A4 in vitro, es por lo menos 1,000 veces mayor que las concentraciones libres que pueden esperarse in vivo.

Dextrometorfano: En consistencia con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios sanos, demostró que ziprasidona no altera el metabolismo mediado por el CYP2D6 del dextrometorfano a su principal metabolito, el dextrorfano.

Contraceptivos orales: La administración de ziprasidona no provoca ningún cambio significativo en la farmacocinética de los estrógenos (etinilestradiol, un sustrato del CYP3A4) o de los compuestos que contienen progesterona.

Litio: La administración concomitante de ziprasidona no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de litio.

Unión a las proteínas: Ziprasidona se une extensamente a proteínas plasmáticas. La unión in vitro de ziprasidona a proteínas plasmáticas no se ve alterada por warfarina o propranolol, dos fármacos altamente unidos a proteínas, y ziprasidona tampoco alteró la unión de dichos fármacos en el plasma humano. En consecuencia, es poco probable que exista potencial de interacciones medicamentosas con ziprasidona por desplazamiento.

Efectos de otros fármacos sobre la ziprasidona: El ketoconazol (400 mg/día), un potente inhibidor de la CYP3A4, produjo un incremento de aproximadamente 35% en la exposición a la ziprasidona (ABC y Cmáx.).

La carbamazepina, un inductor de la CYP3A4, en dosis de 200 mg dos veces al día, produjo una disminución de 36% en la exposición a la ziprasidona.

La cimetidina, un inhibidor inespecífico del CYP, no afectó significativamente la farmacocinética de ziprasidona.

Antiácidos: Dosis múltiples de antiácidos contentivos de aluminio y magnesio, no afectaron la farmacocinética de la ziprasidona.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden presentarse elevaciones transitorias de prolactina con la administración crónica de ziprasidona.

PRECAUCIONES GENERALES:

Intervalo QT: La ziprasidona causa una prolongación leve a moderada del intervalo QT.

En las bases de datos de los estudios clínicos previos a la comercialización de la formulación oral, la incidencia de prolongación del intervalo QTc por encima de 500 mseg, fue de 3 en un total de 3,266 pacientes (0.1%) tratados con ziprasidona y de 1 en un total de 538 pacientes (0.2%) que recibieron placebo.

Algunos fármacos que prolongan el intervalo QT en más de 500 mseg, incluyendo a los antiarrítmicos de las Clases IA y III, se han visto asociados con la rara manifestación de torsade de pointes, una arritmia que pone en peligro la vida (véase Contraindicaciones).

Raras veces se han producido reportes post-comercialización de torsade de pointes, en pacientes que tenían otros múltiples factores de confusión y que estaban tomando ziprasidona. No se ha establecido una relación causal con la ziprasidona.

Ziprasidona deberá utilizarse con precaución en pacientes con los siguientes factores de riesgo, los cuales pueden incrementar el riesgo de que se presente la arritmia:

• Bradicardia.

• Desequilibrio electrolítico.

• Uso concomitante con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Si se observan o se reportan síntomas cardiacos sugestivos de arritmias durante el tratamiento, se debe efectuar una evaluación diagnóstica cardiaca apropiada. Si el intervalo QTc es mayor de 500 mseg, se recomienda suspender el tratamiento (véase Contraindicaciones).

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), un complejo potencialmente fatal, ha sido reportado en asociación con fármacos antipsicóticos, incluida la ziprasidona. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se le deben descontinuar todos los medicamentos antipsicóticos.

Discinesia tardía: Existe la posibilidad de que la ziprasidona cause, después de un tratamiento prolongado, discinesia tardía y otros síntomas extrapiramidales. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar una disminución de la dosis o la discontinuación de la ziprasidona.

Convulsiones: Al igual que para otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones.

Fármacos que actúan en el SNC/alcohol: Como los principales efectos de la ziprasidona se producen sobre el SNC, se debe tener precaución cuando sea usada en combinación con otros agentes que actúen a nivel central, incluidos el alcohol y otros fármacos que actúan sobre los sistemas dopaminérgico y serotonérgico.

Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia: Se ha demostrado que los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas a demencia presentan mayor riesgo de muerte, en comparación con placebo, cuando se tratan con ciertos fármacos antipsicóticos. La información obtenida en los estudios de ziprasidona en el tratamiento de pacientes con demencia, son insuficientes para llegar a conclusiones sobre si existe o no un mayor riesgo de muerte con la ziprasidona versus placebo en esta población de pacientes. La ziprasidona no está aprobada para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia.

Efectos para la capacidad de manejar y utilizar máquinas: Ziprasidona puede ocasionar somnolencia. Se le debe advertir a los pacientes, que tengan especial cuidado al operar maquinarias peligrosas, inclusive automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que la ziprasidona no les produzca este evento adverso.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las cápsulas de ziprasidona son para uso oral.

Uso en adultos:

Esquizofrenia y manía bipolar: La dosis inicial recomendada es de 40 mg dos veces al día, ingerida con alimentos (véase Farmacocinética y Farmacodinamia). La dosis diaria se puede ajustar subsecuentemente, con base en el status clínico del paciente, hasta un máximo de 80 mg dos veces al día. Si está indicada, la dosis máxima recomendada puede ser administrada desde el día 3 del tratamiento.

Tratamiento de mantenimiento (como adyuvante de litio o valproato): Continuar con el tratamiento a la misma dosis con la cual se estabilizó inicialmente el paciente, dentro del rango de 40-80 mg dos veces al día con alimentos. Los pacientes deberán ser revalorados de manera periódica con el fin de determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento.

Uso en niños: No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años.

Uso en la edad avanzada: Generalmente no se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada (65 años o más).

Uso en la insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosificación en los pacientes con insuficiencia renal.

Uso en la insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, se deben considerar dosis más bajas. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que la ziprasidona se debe usar con precaución en este grupo (véase Farmacocinética y Farmacodinamia).

Uso en fumadores: No se requieren ajustes de dosificación en los pacientes que fuman.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia de sobredosificación con ziprasidona es limitada. La ingestión más grande confirmada en una sola toma, es de 12,800 mg. En este caso, se reportaron síntomas extrapiramidales y un intervalo QTc de 446 mseg (sin secuelas cardiacas). En general, los síntomas reportados más comúnmente en los casos de sobredosis, son síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y ansiedad.

No existe un antídoto específico para ziprasidona. En los casos de sobredosis aguda, deberá establecerse y mantenerse una vía aérea y garantizarse la ventilación y oxigenación adecuadas. Habrá que considerar el lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente se encuentra inconsciente) y la administración de carbón activado, junto con un laxante. La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y el cuello después de una sobredosis puede dar lugar al riesgo de aspiración con emesis inducida. El monitoreo cardiaco deberá comenzar inmediatamente e incluir el monitoreo electrocardiográfico continuo con el fin de detectar posibles arritmias. Tomando en consideración la alta unión a proteínas de ziprasidona, es poco probable que la hemodiálisis resulte benéfica en el tratamiento de la sobredosis. El monitoreo y la supervisión médica estrecha deberán continuar hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES:

Cajas de cartón con 14, 28 ó 56 cápsulas de 40, 60 y 80 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no mas de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Léase instructivo anexo.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 318M2001, SSA IV

103300415J0005

INFORMACIÓN NUEVA