FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:

(Una cucharadita de 5 ml contiene el equivalente a 37.5 ó 125 mg de fenitoina).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La fenitoína está indicada para el control de las crisis generalizadas tónico-clónicas (gran mal) y convulsiones parciales complejas (psicomotoras, del lóbulo temporal), y en la prevención y tratamiento de convulsiones que aparecen durante o después de neurocirugía.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: La fenitoína es una droga anticonvulsivante útil en el tratamiento de la epilepsia. El sitio primario de acción parece ser la corteza motora donde se inhibe la diseminación de la actividad convulsivante. Posiblemente a través de la promoción del flujo de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por la estimulación excesiva o los cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación postetánica a niveles sinápticos. La pérdida de la potenciación postetánica previene los focos de ataques corticales de las áreas corticales detonantes adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tallo cerebral responsables de la fase tónica de los ataques tónicos-clónicos (gran mal).

Propiedades farmacocinéticas: La fenitoína es un ácido débil y tiene una hidrosolubilidad limitada, aun en el intestino. El compuesto es absorbido en forma lenta y variable después de la administración oral. Una vez completada la absorción se distribuye rápidamente a todos los tejidos.

La vida media plasmática promedio de fenitoína en el hombre es de 22 horas con un rango de 7 a 42 horas. Los niveles terapéuticos del equilibrio de la droga se alcanzan en 7 a 10 días después de iniciada la terapia con las dosis recomendadas de 300 mg/día. Con las formulaciones orales de fenitoína se obtienen niveles séricos máximos en 1½-3 horas después de la administración. La fenitoína tiene un volumen aparente de distribución de 0.6 L/kg con una elevada unión (90%) a las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina.

Los niveles de fenitoína libre pueden estar alterados en pacientes cuyas características de unión a proteínas difieren de lo normal. La fenitoína se distribuye al líquido cefalorraquídeo, saliva, semen, líquidos gástricos, bilis y leche materna. La concentración de fenitoína en el líquido cefalorraquídeo, cerebro y saliva se aproxima al nivel de la fenitoína libre en el plasma.

La fenitoína es biotransformada en el hígado por el metabolismo oxidativo. La principal vía involucra la 4-hidroxilación, la cual representa 80% de todos los metabolitos, la enzima CYP 2C9 juega un papel importante en el metabolismo de la fenitoína (90% de la depuración intrínseca neta), mientras que CYP 2C19 tiene una participación menor en este proceso (10% de la depuración intrínseca neta). Esta contribución relativa de CYP 2C19 al metabolismo de fenitoína puede aumentar cuando las concentraciones de fenitoína son más altas.

Debido a que el sistema del citocromo involucrado en la hidroxidación de la fenitoína en el hígado es saturable a concentraciones séricas elevadas, pequeños incrementos en la dosis de fenitoína pueden aumentar su vida media y producir cambios sustanciales en los niveles séricos cuando éstos se encuentran o exceden el rango terapéutico superior.

El nivel en el equilibrio puede aumentar desproporcionadamente hasta dar como resultado una intoxicación cuando se incrementa la dosis en 10% o más. La depuración de fenitoína se ve afectada por los inhibidores de CYP 2C9 como fenilbutazona y sulfametoxazol. También se ha observado un deterioro en la depuración en pacientes que han recibido inhibidores de CYP 2C19 como ticlopidina.

La mayor parte de la droga es excretada en la bilis en forma de metabolitos inactivos que son luego reabsorbidos del tracto gastrointestinal y eliminados en la orina parcialmente a través de la filtración glomerular pero, aun más importante, por secreción tubular. Menos de 5% de la fenitoína es excretada en forma del compuesto parental.

En la mayoría de los pacientes mantenidos con una dosis constante de una formulación oral, se han alcanzado niveles séricos estables de fenitoína. Existe una amplia variabilidad interpaciente en los niveles séricos de fenitoína con dosis equivalentes. En los pacientes con niveles séricos inusualmente bajos puede deberse a falta de apego al tratamiento o a que son metabolizadotes ultrarrápidos de fenitoína. Generalmente, los niveles elevados son consecuencia de la enfermedad hepática, deficiencia enzimática congénita o interacciones con drogas que conducen a una interferencia metabólica. El paciente con amplias variaciones en los niveles séricos de fenitoína, a pesar de las dosis estándar, representa un problema clínico difícil.

Las mediciones de los niveles séricos en dichos pacientes puede ser particularmente útiles. De ser necesarias, deben ser obtenidas 7-10 horas después de iniciado el tratamiento, después del cambio de la dosificación o de la adición o eliminación de otra droga al régimen para permitir que se alcance un nuevo estado de equilibrio. Los niveles mínimos, obtenidos inmediatamente antes de la siguiente dosis programada del paciente, aportan información sobre el rango de niveles séricos clínicamente efectivos y confirman el cumplimiento terapéutico del paciente. Los niveles máximos de la droga, obtenidos en el momento de la concentración máxima esperada, indican el umbral individual de aparición de efectos colaterales relacionados con la dosis.

Los estudios clínicos muestran que independientemente de si las tabletas son masticadas o no son bioequivalentes, producen niveles séricos aproximadamente similares y son absorbidas más rápidamente que las cápsulas de 100 mg.

Interacción farmacocinética: La coadministración de tabletas de nelfinavir (1.250 mg dos veces al día) con la cápsula de fenitoína (200 mg una vez al día) no cambia la concentración plasmática de nelfinavir. Sin embargo, la coadministración de nelfinavir redujo los valores del ABC de fenitoína (total) y de fenitoína libre en 29 y 28% respectivamente.

CONTRAINDICACIONES: La fenitoína está contraindicada en pacientes hipersensibles a la fenitoína, o a los ingredientes inactivos del producto, o a otras hidantoínas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo y lactancia:

Uso en el embarazo: Varios reportes sugieren una asociación entre el uso de fármacos anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una frecuencia más alta de defectos congénitos en los hijos nacidos de estas mujeres. La información es más extensa en lo que respecta a la fenitoína y el fenobarbital, pero éstos también son los fármacos anticonvulsivantes prescritos más comúnmente. Un número menor de reportes sistemáticos o anecdóticos, sugieren una posible relación semejante con el uso de todos los fármacos anticonvulsivantes conocidos.

Los reportes que sugieren una frecuencia más alta de defectos congénitos entre los hijos de mujeres epilépticas tratadas con fármacos, no pueden considerarse adecuados para probar una relación definitiva de causa y efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos, para la obtención de datos adecuados de la teratogenicidad de las drogas en humanos. Los factores genéticos, o la epilepsia por sí misma, podrían ser causas más importantes que la farmacoterapia, de los defectos congénitos. La gran mayoría de las madres tratadas con medicación anticonvulsivo dan a luz infantes normales. Es importante señalar que los fármacos anticonvulsivo no deben ser discontinuados en aquellas pacientes que los toman para prevenir crisis mayores, debido a la alta posibilidad de precipitar un status epilepticus acompañado por hipoxia y un posible riesgo para la vida. En los casos individuales, donde la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo sean tales que la supresión de la medicación no plantee una amenaza seria para las pacientes, se podría considerar la discontinuación del fármaco desde antes y durante el embarazo, aunque no se puede establecer con alguna confianza que aún las convulsiones leves no representen algún riesgo para el embrión o el feto en desarrollo. El médico prescriptor deberá tomar en cuenta estas consideraciones, para el tratamiento o asesoramiento de mujeres epilépticas con potencial reproductivo.

Además de los reportes de una frecuencia más alta de malformaciones congénitas como labio/paladar hendido y malformaciones cardiacas en los hijos de mujeres que reciben fenitoína y otros fármacos anticonvulsivantes, se han producido reportes de un síndrome hidantoínico fetal.

Éste consiste en deficiencia en el crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental en los niños nacidos de madres que han recibido fenitoína, barbitúricos, alcohol o trimetadiona.

Sin embargo, todas estas características están interrelacionadas y frecuentemente se asocian con retraso del crecimiento intrauterino por otras causas. Se han producido algunos reportes aislados de malignidades, incluso de neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo.

Una elevada proporción de las pacientes presenta aumento de la frecuencia de las crisis convulsivas durante el embarazo, a causa de la alteración de la absorción o el metabolismo de la fenitoína. La medición periódica de las concentraciones séricas de fenitoína es en especial útil en el tratamiento de una paciente epiléptica embarazada, como guía para el ajuste apropiado de la dosis. Sin embargo, probablemente estará indicada la restauración de la dosis original después del parto.

Se han reportado defectos neonatales de la coagulación dentro de las primeras 24 horas, en bebés nacidos de madres epilépticas recibiendo fenobarbital y/o fenitoína. Se ha demostrado que la vitamina K previene o corrige este defecto y se recomienda administrársela a la madre antes del alumbramiento y al neonato después del parto.

Uso en madres en periodo de lactancia: No se recomienda la lactancia materna del infante para las mujeres que estén tomando este fármaco, ya que aparentemente la fenitoína se secreta en bajas concentraciones en la leche humana. La concentración de la fenitoína en la leche materna, es aproximadamente una tercera parte de la concentración plasmática materna correspondiente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos indeseables:

Organismo como un todo: Reacción anafilactoide y anafilaxis.

Sistema nervioso central: Las manifestaciones más comunes encontradas durante la terapia con fenitoína son debidas a este sistema y usualmente se relaciona con la dosis. Estas incluyen nistagmus, ataxia, lenguaje confuso, disminución de la coordinación y confusión mental (véase Advertencias especiales y Precauciones especiales de uso-Efectos sobre el sistema nervioso central). También se ha reportado vértigo, insomnio, nerviosismo transitorio, espasmo motor, cefalea, parestesia y somnolencia.

También existen reportes de discinesia inducida por la fenitoína, incluyendo corea, distonía, temblor y asterixis, similar a las inducidas por la fenotiazina y otras drogas neurolépticas. Se ha observado raras veces una polineuropatía periférica predominantemente sensorial en pacientes que han recibido terapia a largo plazo con fenitoína.

Sistema del tejido conjuntivo: Engrosamiento de las características faciales, engrosamiento de los labios, hiperplasia gingival, hipertricosis y enfermedad de Peyronie.

Sistema gastrointestinal: Náuseas, vómito, constipación, hepatitis tóxica y daño hepático (véase Advertencias especiales y Precauciones especiales de uso – Efecto hepático/inmunológico).

Sistema hematopoyético: Se han reportado ocasionalmente complicaciones hematopoyéticas, algunas veces fatales, en asociación con la administración de fenitoína. Éstas han incluido trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con supresión o no en la médula ósea. También se han reportado macrocitosis y anemia megaloblástica. Igualmente se ha observado linfoadenopatía, incluyendo hiperplasia benigna de ganglios linfáticos, seudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin (véase Advertencias especiales y Precauciones especiales de uso – Efecto hematopoyético).

Inmunológico: Síndrome de hipersensibilidad, lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa y anormalidades en las inmunoglobulinas (véase Advertencias especiales y Precauciones especiales de uso-Efecto hepático/inmunológico).

Sistema tegumentario: Las manifestaciones dermatológicas, algunas veces acompañadas de fiebre han incluido rash escarlatiniforme o morbiliforme. El rash morbiliforme (tipo sarampión) es el más común; otros tipos de dermatitis son más raros. Otras formas más serias que pueden ser fatales incluyen dermatitis bulosa, exfoliativa o purpúrea, lupus eritematoso, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica (véase Advertencias especiales y Precauciones especiales de uso-Efecto tegumentario).

Sentidos especiales: Perversión del gusto.

Experiencia posmercadeo:

Sistema musculosquelético: Se han asociado fracturas óseas y osteomalacia con el uso a largo plazo (> 10 años) de fenitoína en pacientes con epilepsia crónica. También se ha reportado osteoporosis y otros trastornos del metabolismo óseo como hipocalcemia, hipofosfatemia y reducción de los niveles de metabolitos de vitamina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

Efectos sobre la habilidad para manejar y uso de máquinas: Los pacientes deben ser advertidos de no manejar vehículos automotores u operar maquinaria potencialmente peligrosa, hasta que estén seguros de que esta medicación no afectará su capacidad para involucrarse en esas actividades.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Interacciones entre drogas: Muchas drogas pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína o sus efectos. Las determinaciones de las concentraciones séricas de fenitoína son particularmente útiles si se sospecha de posibles interacciones con drogas. Las interacciones entre drogas más comunes se indican a continuación.

Drogas que pueden incrementar los niveles séricos de fenitoína: Varias drogas pueden aumentar los niveles séricos de fenitoína o disminuir su tasa de metabolismo por los sistemas enzimáticos hepáticos CYP-450 2C9 y 2C19 (por ejemplo, dicumarol, disulfiram, omeprazol, ticlopidina), por competencia por los sitios de unión a las proteínas (por ejemplo, salicilatos, sulfisoxazol, tolbutamida) o por una combinación de ambos procesos (por ejemplo, fenilbutazona, valproato sódico) (véase tabla 1).

Tabla 1 Clases de drogas que pueden potencialmente incrementar los niveles séricos de fenitoína

Drogas que pueden reducir los niveles séricos de fenitoína: La tabla 2 resume las clases de drogas que pueden potencialmente disminuir los niveles plasmáticos de fenitoína.

Tabla 2. Drogas que pueden reducir los niveles plasmáticos de fenitoína

El clorhidrato de molindona contiene iones de calcio que interfieren con la absorción de fenitoína. Los tiempos de ingestión de fenitoína y de preparaciones de calcio, incluyendo preparaciones antiácidas que contengan calcio, deben ser distanciados para prevenir los problemas de absorción.

Un estudio de interacción farmacocinética entre nelfinavir y fenitoína, ambos administrados oralmente, mostró que nelfinavir redujo los valores de ABC de la fenitoína (total) y fenitoína libre en 29 y 28%, respectivamente. En consecuencia, la concentración de fenitoína debe ser monitoreada durante la coadministración de nelfinavir, ya que nelfinavir puede reducir la concentración plasmática de fenitoína (véase Propiedades farmacocinéticas-Interacción farmacocinética).

Drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína: La tabla 3 resume las clases de drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína.

Tabla 3. Drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína

Similarmente, los efectos de la fenitoína sobre los niveles séricos de carbamazepina, fenobarbital, ácido valproico y valproato sódico, es impredecible.

Drogas cuyos niveles sanguíneos y/o efectos pueden ser alterados por la fenitoína: La tabla 4 resume las clases de drogas cuyos niveles sanguíneos y/o efectos pueden alterados por la fenitoína:

Tabla 4. Drogas cuyos niveles sanguíneos y/o efectos pueden ser alterados por la fenitoína

Aunque no es realmente una interacción entre drogas, los antidepresivos tricíclicos pueden precipitar las convulsiones en pacientes susceptibles por lo que puede ser necesario el ajuste de la dosificación de fenitoína.

Interacción entre fármacos y alimentación parenteral/preparaciones nutricionales: Los reportes de la literatura sugieren que los pacientes que han recibido preparaciones de alimentación parenteral y/o suplementos nutricionales relacionados tienen niveles plasmáticos de fenitoína más bajos que los esperados.

En consecuencia se sugiere que la fenitoína no sea administrada concomitantemente con preparaciones de alimentación parenteral. Puede ser necesario el monitoreo más frecuente de los niveles séricos de fenitoína en estos pacientes

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La fenitoína puede causar una reducción en los niveles séricos de yodo unido a proteínas (PBI). También puede producir valores menores que los normales en las pruebas de dexametasona o metirapona. La fenitoína puede causar aumento en los niveles séricos de glucosa, fosfatasa alcalina y g glutamil transpeptidasa (GGT). La fenitoína puede afectar los niveles sanguíneos de calcio y las tasas de metabolismo de azúcar en sangre.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso:

General: La fenitoína no es efectiva en ataques de ausencia (pequeño mal). En presencia de ataques tónicos-clónicos (gran mal) y de ausencia (pequeño mal), se requiere la terapia combinada con otras drogas.

La fenitoína no está indicada en convulsiones debidas a hipoglicemia o a otras causas metabólicas. Se requieren procedimientos de diagnóstico adecuados.

La fenitoína no debe ser descontinuada en forma abrupta, debido a la posibilidad de aumento en la frecuencia de ataques, incluyendo estado de mal epiléptico. Si a criterio del médico, se requiere reducir la dosis, descontinuar o sustituir por una medicación antiepiléptica alterna, ésto debe hacerse gradualmente. Sin embargo, en el caso de reacción alérgica o de hipersensibilidad, puede ser necesaria la sustitución rápida por una terapia alterna. En este caso, la terapia alterna, debe ser una droga anticonvulsivante, no perteneciente a la clase química de las hidantoínas.

Un pequeño porcentaje de individuos tratados con fenitoína, metabolizan la droga lentamente. El metabolismo lento, puede ser debido a una disponibilidad enzimática limitada y a la ausencia de inducción; lo cual parece estar determinado genéticamente (polimorfismo).

La ingesta alcohólica aguda puede aumentar los niveles séricos de fenitoína, mientras la ingesta crónica de alcohol, puede reducir los niveles séricos.

El Síndrome de Hipersensibilidad a Anticonvulsivantes (SHA), es un síndrome que aparece en raras ocasiones e inducido por fármacos, potencialmente fatal y ocurre en algunos pacientes que toman medicamentos anticonvulsivantes. Se caracteriza por fiebre, erupción dérmica (rash), linfoadenopatía y otras patologías multiorgánicas, a menudo hepáticas. El mecanismo es desconocido. El intervalo entre la primera exposición a la droga y la aparición de los síntomas es generalmente de 2 a 4 semanas, pero se ha reportado en individuos que han recibido anticonvulsivantes por 3 o más meses.

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de SHA, incluyen personas de raza negra, pacientes con historia familiar de aparición de este síndrome o quienes ya lo han experimentado con anterioridad, y pacientes inmunosuprimidos. El síndrome es más severo en individuos previamente sensibilizados. En pacientes con diagnóstico de SHA, debe de descontinuarse la fenitoína e iniciar las medidas de soporte apropiadas.

Efecto sobre el sistema nervioso central: Niveles séricos sostenidos de fenitoína, que excedan el rango óptimo, deben producir estados de confusión relacionados, como "deliro," "psicosis," o "encefalopatía," o una rara disfunción irreversible. En consecuencia, se recomienda la determinación de los niveles séricos de la droga, ante el primer signo de toxicidad aguda. Está indicada la reducción de la terapia con fenitoína si los niveles son excesivos; si persisten los síntomas, se recomienda concluir la terapia con fenitoína.

Efecto hematopoyético: Algunos reportes han sugerido una relación entre la fenitoína y el desarrollo de linfoadenopatía (local o generalizada), incluyendo hiperplasia benigna de ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha establecido una relación causa y efecto, la presencia de linfoadenopatía indica la necesidad de diferenciar esta condición de otros tipos de patologías de los ganglios linfáticos. El compromiso de los ganglios linfáticos puede ocurrir, en presencia o no de signos y síntomas que se asemejan a la enfermedad del suero, es decir, fiebre, rash y compromiso hepático. En todos los casos de linfoadenopatía, se recomienda una observación de seguimiento por un período prolongado y realizar los esfuerzos adecuados para alcanzar el control de las convulsiones, con drogas anticonvulsivantes alternas.

Aunque se ha observado macrocitosis y anemia megaloblástica, estas condiciones responden usualmente a la terapia con ácido fólico. Si se añade ácido fólico a la terapia con fenitoína, es posible que disminuya el control de las convulsiones.

Efecto hepático/inmunológico: El hígado es el principal sitio de biotransformación de fenitoína. Los pacientes con deterioro de la función hepática, ancianos y pacientes gravemente enfermos, pueden mostrar signos de toxicidad.

Se ha reportado hepatitis tóxica y daño hepático que pueden ser fatales en casos raros. Se han reportado casos de hepatotoxicidad aguda, incluyendo casos infrecuentes de insuficiencia hepática aguda con fenitoína. Estos incidentes se han asociado a un síndrome de hipersensibilidad, caracterizado por fiebre, erupciones cutáneas y linfoadenopatía, que usualmente ocurren durante los primeros dos meses de tratamiento. Otras manifestaciones comunes incluyen; artralgia, rash, ictericia, hepatomegalia, niveles séricos elevados de transaminasas, leucocitosis y eosinofilia. El curso clínico de la hepatotoxicidad aguda de la fenitoína, oscila desde la recuperación rápida a la evolución fatal. En los pacientes con hepatotoxicidad aguda, la fenitoína debe ser descontinuada inmediatamente y no readministrada.

Algunos reportes de casos individuales han sugerido que es posible un aumento, pero aún raro, en la incidencia de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo rash cutáneo y hepatotoxicidad, en pacientes de raza negra.

Efecto sobre el sistema tegumentario: La fenitoína puede causar en raras ocasiones eventos adversos cutáneos serios, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser fatales. Aunque pueden ocurrir reacciones cutáneas serias sin advertencias, los pacientes deben estar alertas sobre los signos y síntomas de rash cutáneo y aparición de vesículas, fiebre y otros signos de hipersensibilidad como prurito, y deben solicitar atención médica inmediatamente al observar cualquier signo o síntoma de este tipo. El médico debe advertir al paciente sobre la necesidad de descontinuar el tratamiento en presencia de cualquier erupción cutánea (rash). Si ésta es leve (tipo sarampión o escarlatiniforme), la terapia puede ser reiniciada una vez que el rash haya desaparecido completamente. Si el rash recurre al restituir la terapia, está contraindicado continuar el tratamiento con fenitoína. La literatura publicada ha sugerido la posibilidad de un aumento de riesgo de reacciones de hipersensibilidad incluyendo rash cutáneo, SSJ, NET, hepatotoxicidad y Síndrome de Hipersensibilidad a Anticonvulsivantes en pacientes de raza negra.

Los estudios en pacientes descendientes de chinos han mostrado una fuerte asociación entre el riesgo de desarrollo de SIS/NET y la presencia de HLA-B*1502, una variante alélica heredable del gen HLA B en pacientes que han utilizado otra carbamazepina. Evidencia limitada sugiere que el HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo del desarrollo de SIS/NET en pacientes con ascendencia asiática que tomen fármacos asociados a SIS/NET incluyendo fenitoína. Debe considerarse la posibilidad de evitar el uso de drogas asociadas a SIS/NET, incluyendo fenitoína, en pacientes HLA-B*1502 positivos cuando existan terapias alternas similares disponibles. Los reportes de la literatura sugieren que la combinación de fenitoína, irradiación craneal y la reducción gradual de los corticosteroides puede asociarse al desarrollo de eritema multiforme y/o síndrome de Stevens-Johnson y/o necrólisis epidérmica.

Efecto metabólico: En vista de los reportes aislados asociados a la fenitoína con exacerbación de la porfiria, se recomienda precaución en el uso de este medicamento en pacientes afectados de esta enfermedad.

Se ha reportado hiperglicemia resultante de los efectos inhibidores de la droga sobre la liberación de insulina. La fenitoína también puede elevar los niveles séricos de glucosa en pacientes diabéticos.

Efecto musculosquelético: Se piensa que la fenitoína y otros anticonvulsivantes que han mostrado inducción de la enzima CYP-450 pueden afectar indirectamente el metabolismo mineral óseo incrementando el metabolismo de la vitamina D3. Esto puede conducir a una deficiencia de vitamina D y a un aumento en el riesgo de osteomalacia, fracturas óseas, osteoporosis, hipocalcemia y hipofosfatemia en pacientes epilépticos bajo tratamiento crónico.

Información para el paciente que usa la formulación oral de fenitoína: Los pacientes que tomen fenitoína deben ser advertidos sobre la importancia en seguir en forma estricta el régimen de dosificación prescrito e informar a su médico sobre cualquier condición clínica en la que no sea posible tomar la droga prescrita por V.O. – por ejemplo, cirugía, etcétera.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de un dispositivo de medición preciso al utilizar la formulación de suspensión oral.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de otras drogas o bebidas alcohólicas sin informar previamente al médico.

Los pacientes deben ser instruidos sobre la necesidad de llamar al médico en caso de que desarrollen rash cutáneo.

Es importante la higiene dental adecuada con el fin de minimizar el desarrollo de hiperplasia de las encías y sus complicaciones.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral

Posología y método de administración:

Generalidades: Las cápsulas y la solución inyectable de fenitoína, están formuladas con la sal sódica de la fenitoína. La forma de ácido libre de la fenitoína es usada en las suspensiones y en las tabletas de fenitoína. Como existe aproximadamente 8% de aumento en el contenido del fármaco bajo la forma de ácido libre, con relación a la sal sódica, se podrían requerir ajustes de la dosis y monitoreo del nivel sérico, si se cambia a un paciente desde un producto formulado con el ácido libre a uno formulado con la sal sódica y viceversa.

Para proporcionar el beneficio máximo, se debe individualizar la dosificación. En algunos casos podrían necesitarse determinaciones de niveles séricos, para realizar ajustes de dosificación óptimos. El control adecuado, sin síntomas de toxicidad, se logra frecuentemente con niveles séricos en el rango 10-20 µg/ml, aunque algunos casos leves de epilepsia tónico-clónica (gran mal) se podrían controlar con niveles séricos inferiores de fenitoína. Para el alcance de los niveles séricos en estado estacionario con la dosis recomendada, se requiere un periodo de siete días y por este motivo las modificaciones de la dosis (aumento o disminución), no se deben efectuar en intervalos más cortos de siete a diez días.

Dosificación en adultos:

Dosis diaria dividida: En pacientes que no han recibido tratamiento previo con fenitoína debe iniciarse con una dosis de 125 mg de la suspensión de 37.5 mg/5 ml, lo anterior es equivalente a 16.6 ml tres veces al día, ajustando posteriormente la dosis según los requerimientos individuales. De ser necesario, la dosis diaria se puede aumentar hasta 625 mg/día. Cada cucharadita de 5 ml contiene 37.5 mg de fenitoína.

Dosis oral de carga (impregnación) en pacientes adultos en ausencia de una emergencia: En aquellos adultos que requieran, en ausencia de emergencia, alcanzar rápidamente los niveles séricos en estado estacionario, o en quienes no es deseable la administración I.V., se puede usar una dosis de carga de fenitoína.

Este régimen de dosificación se debe reservar para pacientes que se encuentren en una unidad clínica u hospitalaria, donde exista acceso al monitoreo de los niveles séricos. Los pacientes con antecedentes de alguna enfermedad hepática o renal, no deberían recibir el régimen de dosis de carga oral.

La dosis de carga oral recomendada es un gramo de fenitoína dividido en tres dosis (400, 300, 300 mg), administradas con intervalos de dos horas. Veinticuatro horas después de la dosis de carga se instituye la dosis de mantenimiento normal, con determinaciones frecuentes de los niveles séricos.

Dosificación pediátrica: Inicialmente 5 mg/kg/día de la suspensión oral, la cantidad total diaria debe dividirse en dos o tres dosis iguales, con individualización subsiguiente de la dosis hasta un máximo de 300 mg diarios. Generalmente la dosis diaria de mantenimiento es de 4 a 8 mg/kg. Los niños mayores de 6 años y los adolescentes podrían requerir la dosis mínima de los adultos (300 mg/día).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Se desconoce la dosis letal en pacientes pediátricos. En adultos, la dosis letal se ha estimado que es entre 2 a 5 g. Los síntomas iniciales son nistagmo, ataxia y disartria.

Otros signos son temblor, hiperreflexia, somnolencia, modorra, letargo, trastornos del habla, visión borrosa, náuseas y vómito. El paciente puede presentar coma e hipotensión. La muerte puede deberse a depresión respiratoria y circulatoria.

Existen diferencias marcadas entre los individuos, con respecto a los niveles séricos de fenitoína en los cuales se presenta toxicidad. El nistagmo lateral aparece usualmente a 20 µg/ml y la ataxia a 30 µg/ml. La disartria y el letargo, aparecen cuando la concentración sérica es > 40 µg/ml, pero se ha reportado una concentración tan alta como 50 µg/ml, sin evidencia de toxicidad. Ha ocurrido la ingestión de cantidades tan altas como 25 veces la dosis terapéutica, resultantes en una concentración sérica > 100 µg/ml, con recuperación completa.

Tratamiento: El tratamiento es inespecífico, ya que no existe un antídoto conocido.

Se debe vigilar cuidadosamente el funcionamiento adecuado de los sistemas respiratorio y circulatorio, implementando las medidas de soporte que sean necesarias. Se podría considerar una hemodiálisis, ya que la fenitoína no se une completamente a las proteínas plasmáticas. Se ha utilizado la transfusión de intercambio completo, en el tratamiento de intoxicación severa en pacientes pediátricos.

En los casos de sobredosificación aguda, se debe tener en mente la posibilidad de la presencia de otros depresores del SNC, incluido el alcohol.

PRESENTACIONES:

Frasco etiquetado con 150 ml (0.750 g/100 ml) con tapa.

Frasco etiquetado con 120 y 240 ml (2.5 g/100 ml) con tapa.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Protéjase de la luz. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo, queda bajo la responsabilidad del médico. Agítese antes de usarse. Este producto contiene 29% de azúcar. Este producto contiene el colorante amarillo Núm. 6 el cual puede producir reacciones alérgicas.

Hecho y distribuido por:

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 52671, SSA IV

103300414C0032

INFORMACIÓN NUEVA