FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Fosfato sódico de estramustina equivalente a 140 mg de fosfato de estramustina base

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Para el tratamiento de carcinoma prostático en etapa avanzada, especialmente en pacientes con tumores hormono-refractarios, y como terapia primaria en aquellos pacientes que presentan factores de pronóstico indicativos de una pobre respuesta a la terapia puramente hormonal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El fosfato de estramustina (EMP) es el único medicamento antitumoral con una doble acción. La estrona y el estradiol son productos del metabolismo de la estramustina, y han demostrado tener actividad antigonadotrófica, lo cual resulta en una disminución en los niveles de testosterona similar a aquella que se produce después de la castración quirúrgica. La estramustina, el metabolito citotóxico producido por desfosforilación del compuesto original, llega por un metabolismo posterior a convertirse en estromustina; ambos metabolitos tienen efectos antimitóticos en las células tumorales. Estos efectos dependen de una inhibición en la formación de microtúbulos durante la metafase y un rompimiento de los microtúbulos en la interfase. Los efectos en los microtúbulos han sido también demostrados en injertos de tumores prostáticos humanos in vivo. Se ha demostrado que la inhibición de la polimerización de los microtúbulos por la estramustina es debido a una interacción directa con la tubulina. En resumen, se ha demostrado una interacción entre la estramustina y las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP’s).

Se ha demostrado que la estramustina modula la función de la glucoproteína-P en líneas celulares resistentes, por lo tanto se incrementa la acumulación intracelular del medicamento y se aumenta la citotoxicidad de medicamentos citotóxicos administrados simultáneamente. Esta capacidad modulatoria puede ser la base de la sinergia encontrada en las células tumorales de la próstata humana in vitro entre la estramustina y otros agentes como el paclitaxel, vinblastina, etopósido y doxorubicina.

Los datos que demuestran un efecto sinérgico de la estramustina y el etopósido in vivo contra tumores prostáticos en la rata, también apoyan esta hipótesis.

EMCYT® en combinación con vinblastina, etopósido o taxol ha demostrado producir una mejor respuesta que cuando se emplea cualquiera de estos medicamentos solos, sin incrementar la toxicidad.

Propiedades farmacocinéticas: La absorción del fosfato de estramustina (EMP) marcado con radio, ha sido estudiada en un paciente después de la administración oral de una cápsula con la formulación. Se encontró que la absorción oral fue de aproximadamente 75% en comparación con la administración I.V.

EMP es un promedicamento. Es rápidamente desfosforilado en el tracto gastrointestinal hasta estramustina, y EMP intacto no se encuentra en plasma después de la administración oral. El nivel de unión a las proteínas del EMP es de 99%. La estramustina es metabolizada a estromustina, la cual es el principal componente que se encuentra en el plasma. La biodisponibilidad oral relativa (AUCpo/AUCiv) de la estromustina es alta; aproximadamente 99% en pacientes en ayuno. Tanto la estramustina como la estromustina son citotóxicos y tienen un alto nivel de unión a proteínas. La vida media de eliminación de estromustina es de aproximadamente 80 horas. La estramustina y la estromustina son posteriormente metabolizadas en sus estrógenos correspondientes: estradiol y estrona.

Después de la administración I.V., EMP intacto es encontrado en plasma, pero es rápidamente metabolizado (vida media de eliminación 1.2 horas) y se forman los mismos metabolitos que después de la administración oral. La estromustina es el principal metabolito que se encuentra también después de la administración I.V.

Los niveles en plasma de EMP y sus metabolitos son casi linealmente correlacionados con la dosis proporcionada después de la administración oral o I.V. El nivel de la etapa estacionaria de los metabolitos no cambia durante el tratamiento oral a largo plazo. La estramustina y la estromustina son excretadas en la bilis y las heces, y no se encuentran en la orina. El estradiol y la estrona son posteriormente metabolizados y parcialmente excretados en la orina.

La estramustina y la estromustina han sido detectadas en tejidos tumorales de la próstata humana después del tratamiento con EMP. En pacientes se han encontrado altos niveles de estramustina y estromustina en los tejidos tumorales que en plasma. La razón de esto puede ser que la estramustina y la estromustina son absorbidas por los tejidos por medio de la unión a una proteína, la cual se ha demostrado que existe en los tejidos de los tumores de la próstata.

CONTRAINDICACIONES: EMCYT® no deberá ser utilizado en pacientes con:

– Hipersensibilidad conocida a cualquier estradiol o a mostazas nitrogenadas.

– Enfermedad hepática severa.

– Enfermedad cardiovascular severa: isquémica, tromboembólica o complicaciones relacionadas con la retención de líquidos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Es conocido que tanto el estradiol como las mostazas nitrogenadas son mutagénicos, y por lo tanto las personas que se encuentren bajo tratamiento con EMCYT® deben emplear medidas anticonceptivas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes incluyen ginecomastia e impotencia, náuseas/vómito y retención de líquidos/edema.

Las reacciones más serias son la tromboembolia, la enfermedad coronaria isquémica, la insuficiencia cardiaca congestiva y raramente el edema angioneurótico.

Las reacciones reportadas ordenadas de acuerdo al sistema orgánico son las siguientes:

Cardiovasculares:

Retención de líquidos.

Insuficiencia cardiaca congestiva.

Enfermedad isquémica coronaria, infarto al miocardio.

Tromboembolia.

Hipertensión.

Tromboflebitis en el sitio de inyección (solución I.V.).

Gastrointestinales:

Náuseas y vómito, particularmente durante las primeras dos semanas de tratamiento.

Diarrea.

Hepatobiliares:

Disminución de la función hepática.

Hematológicas:

Anemia, leucopenia y raramente ocurre trombocitopenia.

Endocrinológicos:

Ginecomastia.

Impotencia.

Sistema nervioso central: Debilidad muscular, depresión, dolor de cabeza, confusión y raramente ocurre letargia.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo rash cutáneo alérgico. El edema angioneurótico (Edema de Quincke, edema de laringe) pueden ocurrir raramente. En la mayoría de los casos reportados, incluyendo uno fatal, los pacientes estaban recibiendo concomitantemente inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). La terapia con EMCYT®, debe ser inmediatamente descontinuada si ocurre edema angioneurótico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han llevado a cabo estudios de reproducción u oncogenicidad, y la mutagenicidad del compuesto no ha sido completamente estudiada. Aun así, el EMP, al igual que otros agentes estrogénicos y antimitóticos, debe ser considerado tóxico para los órganos reproductores y potencialmente mutagénico y carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha reportado que los estrógenos incrementan la actividad terapéutica y la toxicidad de los antidepresivos tricíclicos, probablemente por inhibición de su metabolismo.

La leche, productos lácteos o medicamentos que contienen calcio, magnesio o aluminio pueden disminuir la absorción de EMCYT®, y por lo tanto su ingesta simultánea debe ser evitada. El mecanismo entre esta interacción, es que la estramustina forma sales insolubles con los iones de metales polivalentes.

Una interacción entre EMCYT® y los inhibidores de la ECA, posiblemente provoque un incremento en el riesgo de edema angioneurótico que no puede ser excluido.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Dado que ciertas funciones endocrinas y hepáticas son influenciadas por medicamentos que contienen estrógenos, los valores de las pruebas de laboratorio correspondientes pueden ser afectados.

PRECAUCIONES GENERALES: EMCYT® deberá ser utilizado con precaución en pacientes con una historia de tromboflebitis, trombosis o desórdenes tromboembólicos, especialmente si se encuentran asociados a la terapia con estrógenos. También debe utilizarse con cuidado en pacientes que tengan enfermedad cerebrovascular o en la arteria coronaria.

Tolerancia a la glucosa: Dado que la tolerancia a la glucosa puede ser disminuida, los pacientes diabéticos deberán tener un seguimiento cuidadoso cuando estén recibiendo terapia con EMCYT®.

Elevación de la presión arterial: Debido a que puede ocurrir hipertensión, la presión sanguínea deberá ser monitoreada periódicamente.

Retención de líquidos: Se ha observado la exacerbación de edema periférico o enfermedad cardiaca congestiva preexistente o incipiente, en algunos pacientes que están recibiendo terapia con EMCYT®. Otras condiciones que pueden ser influenciadas por la retención de líquidos, como la epilepsia, migraña o disfunción renal, requieren una cuidadosa observación.

Metabolismo del calcio y fósforo: EMCYT® puede influenciar el metabolismo del calcio y fósforo, y debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades metabólicas óseas que están asociadas con hipercalcemia o en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con cáncer prostático y metástasis osteoblásticas están en riesgo de hipocalcemia, por lo que deben tener una estrecha vigilancia en los niveles de calcio.

EMCYT® puede ser metabolizado pobremente en pacientes con función hepática disminuida y debe ser administrado con precaución en tales pacientes. Las pruebas de función renal deberán ser realizadas a intervalos regulares.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: EMCYT® deberá ser administrado por personal que tenga experiencia en el uso de terapia antineoplásica.

El intervalo de dosis es de 7-14 mg/kg (4-8 cápsulas) diariamente, en 2 ó 3 dosis divididas. Se recomienda empezar el tratamiento con una dosis de 4-6 cápsulas para alcanzar una dosis de al menos 10 mg/kg. Las cápsulas deberán ser ingeridas al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Deben tragarse enteras con un vaso de agua. La leche, productos lácteos o medicamentos que contengan calcio, magnesio o aluminio (por ejemplo, antiácidos) no deben ser tomados simultáneamente con las cápsulas de EMCYT®.

Si no se observa respuesta después de 4-6 semanas, el tratamiento deberá ser descontinuado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Aunque no existe experiencia con sobredosificación hasta la fecha, es razonable esperar que tales episodios puedan producir manifestaciones pronunciadas de las reacciones adversas conocidas, particularmente los síntomas gastrointestinales. En el caso de una sobredosis, el contenido gástrico deberá ser evacuado por medio de un lavado gástrico y debe ser iniciada la terapia sintomática. Los parámetros hematológicos y hepáticos deben ser monitoreados por al menos seis semanas después de la sobredosificación con EMCYT®.

PRESENTACIÓN: Caja con un frasco conteniendo 100 cápsulas de 140 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Hecho en Italia por:

Pfizer Italia S.r.l.

Distribuido en México por:

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 061M96, SSA

AEAR-07330021990134/RM2008