FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

ELIGARD® 7.5 mg
Cada JERINGA RECONSTITUIDA contiene:
Acetato de leuprorelina 7.5 mg
Poli (DL-láctido-co-glicólido) 82.5 mg
N-metil-2-pirrolidona 160 mg

Cada JERINGA PRELLENADA A (ATRIGEL® sistema de liberación) contiene:
Poli (DL-láctido-co-glicólido) 117 mg
N-metil-2-pirrolidona 226 mg

Cada JERINGA PRELLENADA B contiene:
Acetato de leuprorelina 10.6 mg
ELIGARD® 22.5 mg

Cada JERINGA RECONSTITUIDA contiene:
Acetato de leuprorelina 22.5 mg
Poli (DL-láctido-co-glicólido) 158.6 mg
N-metil-2-pirrolidona 193.9 mg

Cada JERINGA PRELLENADA A (ATRIGEL® sistema de liberación) contiene:
Poli (DL-láctido-co-glicólido) 206 mg
N-metil-2-pirrolidona 251 mg

Cada JERINGA PRELLENADA B contiene:
Acetato de leuprorelina 29.2 mg

ELIGARD® 45 mg
Cada JERINGA RECONSTITUIDA contiene:
Acetato de leuprorelina+ 45 mg
Poli (DL-láctido-co-glicólido) 165 mg
N-metil-2-pirrolidona 165 mg

Cada JERINGA PRELLENADA A (ATRIGEL® sistema de liberación) contiene:
Poli (DL-láctido-co-glicólido) 217 mg
N-metil-2-pirrolidona 217 mg

Cada JERINGA PRELLENADA B contiene:
Acetato de leuprorelina 59.2 mg

ELIGARD® es una suspensión inyectable de acetato de leuprorelina que está disponible en un kit para uso único. El kit consiste en un sistema de mezclado de dos jeringas, una aguja de seguridad estéril, un desecante con gel de sílice para controlar la absorción de humedad y un instructivo con información respecto de los procedimientos de reconstitución y administración. Cada jeringa se envasa individualmente. La jeringa A contiene diluyente para reconstitución (sistema de liberación ATRIGEL®) y la Jeringa B contiene el polvo liofilizado de acetato de leuprorelina. Una vez reconstituido, ELIGARD® se administra como una dosis única.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ELIGARD® está indicado para el tratamiento paliativo de cáncer de próstata avanzado en adultos.

ELIGARD® 45 mg también está indicado para el tratamiento de pubertad precoz central (CPP) en pacientes pediátricos de 4 a 9 años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Descripción:

ELIGARD® es una formulación con una matriz polimérica estéril de acetato de leuprorelina, un agonista de la GnRH, para inyección subcutánea. Está diseñado para liberar acetato de leuprorelina a una velocidad controlada a lo largo de un perlado terapéutico de uno, tres o seis meses.

El acetato de leuprorelina es un análogo nonapéptido sintético de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que se encuentra en forma natural. Cuando se administra en forma continua, inhibe la secreción de gonadotropina hipofisaria y suprime la esteroidogénesis testicular y ovárica. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural. El nombre químico es 5-oxo-L-prolif-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L­ acetato de prolinamida (sal).

ELIGARD® es prellenado y suministrado en dos jeringas estériles distintas cuyo contenido se mezcla inmediatamente antes de la administración. Las dos jeringas se unen y el producto de dosis única se mezcla hasta que esté homogéneo. ELIGARD® se administra por vía subcutánea, donde se forma un sólido depósito para la liberación del fármaco.

Una jeringa contiene el sistema de liberación ATRIGEL® y la otra contiene acetato de leuprorelina. ATRIGEL® es un sistema de liberación polimérico (sin contenido de gelatina) que consiste en una formulación polímera poli(DL-láctido-co-glicólido) (PLGH o PLG) biodegradable disuelta en un solvente biocompatible, N-metil-2-pirrolidona (NMP).

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción:

El acetato de leuprorelina, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropina cuando se administra en forma continua en dosis terapéuticas. Después de una estimulación inicial de los receptores GnRH, la administración crónica de acetato de leuprorelina resulta en la regulación a la baja de los receptores de GnRH, reducción en la liberación de LH, FSH y consecuentemente en la supresión de la esteroidogénesis testicular y ovárica. Este efecto se revierte al suspender el tratamiento farmacológico.

En humanos, la administración de acetato de leuprorelina resulta en un incremento inicial de los niveles de circulación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH), lo cual lleva a un aumento pasajero de los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en hombres, y estrona y estradiol en mujeres premenopáusicas). No obstante, la administración continua de acetato de leuprorelina resulta en la disminución de los niveles de LH y FSH. En los hombres, la testosterona se reduce por debajo del umbral de castración (≤ 50 ng/dL). Estas disminuciones se producen dentro de dos a cuatro semanas después del inicio del tratamiento. Estudios a largo plazo demostraron que la continuación de la terapia con acetato de leuprorelina mantiene la testosterona por debajo del nivel de castración por hasta siete años.

Farmacodinamia:

Después de la primera dosis de ELIGARD®, las concentraciones medias de testosterona sérica aumentaron temporalmente. Luego, cayeron por debajo del umbral de castración (≤ 50 ng/dL) en el periodo de tres semanas para todas las concentraciones de ELIGARD®.

El tratamiento mensual continuo con ELIGARD® 7.5 mg mantuvo la supresión de testosterona a nivel de castración durante todo el estudio. Una vez lograda la supresión a nivel de castración, no se produjeron elevaciones de las concentraciones de testosterona por encima del umbral de castración (> 50 ng/dL) en ningún momento durante el estudio (Figura 1).

Un paciente recibió menos de una dosis completa de ELIGARD® 22.5 mg en el basal, nunca alcanzó la supresión y se retiró del estudio. De los 116 epaciesntes que permanecieron en el estudio, 115 (99%) tuvieron niveles séricos de testosterona por debajo del umbral de castración para el Mes 1 (Día 28). Para el Día 35, 116 (100%) tuvieron niveles séricos de testosterona por debajo del umbral de castración. Una vez que se logró la supresión de testosterona, un paciente (< 1%) demostró elevación aislada (concentraciones > 50 ng/dL después de alcanzar los niveles de castración) tras la inyección inicial. Ese paciente permaneció por debajo del umbral de castración tras la segunda inyección (Figura 2).

Un paciente el Día 1 y otro paciente el Día 29 fueron retirados del estudio de ELIGARD® 45 mg. De los 109 pacientes que permanecieron en el estudio, 108 (99.1%) tuvieron niveles séricos de testosterona por debajo del umbral de castración para el Mes 1 (Día 28). Un paciente no logró la supresión a nivel de castración y fue retirado del estudio el Día 85. Una vez que se logró la supresión de testosterona a nivel de castración, un paciente (< 1%) demostró elevación (concentraciones > 50 ng/dL después de lograr niveles de castración) (Figura 3).

En el ensayo clínico que evaluó ELIGARD® 45 mg en pacientes pediátricos con Pubertad Precoz Central hubo un aumento transitorio en los niveles circulantes de LH, FSH, estradiol y testosterona después de la primera administración. Se observó una disminución sostenida en los niveles de LH y FSH estimulados por agonistas basales y de GnRH junto con reducciones marcadas en estradiol basal y testosterona después de la administración repetida.

Cuando se administra por vía oral, el acetato de leuprorelina no es activo.

Farmacocinética:

Absorción:

ELIGARD® 7.5 mg:

En la Figura 1 se muestra la respuesta farmacocinética/farmacodinámica observada durante tres inyecciones administradas una vez por mes a 20 pacientes con cáncer de próstata avanzado. La media de las concentraciones séricas de leuprorelina tras la inyección inicial aumentó a 25.3 ng/mL (Cmáx) aproximadamente 5 horas después de la inyección. Después del incremento inicial tras cada inyección, las concentraciones séricas se mantuvieron relativamente constantes (0.28- 2.00 ng/mL).

Figura 1. Respuesta farmacocinética/farmacodinámica (n = 20)* a ELIGARD® 7.5 mg - Pacientes que recibieron dosis al inicio y en los Meses 1 y 2

* n = 20 subgrupo para evaluación farmacocinética.

Un número reducido de los puntos temporales de muestreo resultó en una disminución aparente de los valores de Cmáx con las segundas y terceras dosis de ELIGARD® 7.5 mg (Figura 1).

ELIGARD® 22.5 mg:

En la Figura 2 se muestra la farmacocinética/farmacodinamia observada durante dos inyecciones administradas cada tres meses (ELIGARD® 22.5 mg) a 22 pacientes con cáncer de próstata avanzado. La media de las concentraciones séricas de leuprorelina aumentó a 127 ng/mL y 107 ng/mL aproximadamente 5 horas después de la aplicación de la primera y la segunda inyección, respectivamente. Después del incremento inicial tras cada inyección, las concentraciones séricas se mantuvieron relativamente constantes (0.2-2.0 ng/mL).

Figura 2. Respuesta farmacocinética/farmacodinámica (n = 22)* a ELIGARD® 22.5 mg - Pacientes que recibieron dosis al inicio y en el Mes 3

* n = 22 subgrupo para evaluación farmacocinética. (El subgrupo original contemplaba n = 25).

ELIGARD® 45 mg:

Cáncer de próstata avanzado:

En la Figura 3 se muestra la farmacocinética/farmacodinamia observada durante inyecciones administradas al inicio y a los seis meses (ELIGARD® 45 mg) a 27 pacientes con cáncer de próstata avanzado. La media de las concentraciones séricas de leuprorelina aumentó a 82 ng/mL y 102 ng/mL (Cmáx) aproximadamente 4.5 horas después de la aplicación de la primera y la segunda inyección, respectivamente. Después del incremento inicial tras cada inyección, la media de las concentraciones séricas se mantuvo relativamente constante (0.2-2.0 ng/mL).

Figura 3. Respuesta farmacocinética/farmacodinámica (n = 27)* ELIGARD® 45 mg - Pacientes que recibieron dosis al inicio y en el Mes 6

* n=27 subgrupo para evaluación farmacocinética.

No hubo evidencia de acumulación significativa durante la repetición de la dosis. Ocasionalmente, se observaron concentraciones plasmáticas no detectables de la leuprorelina durante la administración de ELIGARD®, pero los niveles de testosterona se mantuvieron en los niveles de castración.

Pubertad Precoz Central:

Absorción:

Después de una inyección subcutánea inicial de ELIGARD® 45 mg en niños de 4 a 9 años con Pubertad Precoz Central, los niveles de leuprorelina alcanzaron su punto máximo 4 horas después de la dosis con una Cmáx media de 212.3 ng/mL. La absorción se produjo en dos fases, una fase de explosión seguida de una fase de meseta. El nivel medio de leuprorelina sérica en meseta de 4 a 48 semanas fue de aproximadamente 0.37 ng/mL con un rango de 0.18 a 0.63 ng/ml. No hubo acumulación de leuprorelina después de la segunda dosis.

Distribución: La media del volumen de distribución de leuprorelina en estado estacionario tras la administración como bolo intravenoso a voluntarios sanos masculinos fue de 27 L. La unión in vitro a proteínas plasmáticas humanas osciló entre el 43% y el 49%.

La distribución de leuprorelina tras la administración de ELIGARD® 45 mg no fue evaluada en niños.

Metabolismo:

En voluntarios sanos masculinos, 1 bolo de 1 mg de leuprorelina administrado por vía intravenosa reveló que la media de depuración sistémica fue de 8.34 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas sobre la base de un modelo bicompartimental.

No se realizó ningún estudio de metabolismo con ELIGARD®. Tras la administración de diferentes formulaciones de acetato de leuprorelina, el metabolito principal de acetato de leuprorelina es un metabolito pentapéptido (M-1).

Excreción:

No se realizó ningún estudio de excreción del fármaco con ELIGARD®.

Raza:

En los pacientes estudiados, la media de las concentraciones séricas de leuprorelina fue similar independientemente de la raza. Consultar la Tabla 2 a fin de obtener información sobre la distribución de los pacientes en estudio por raza.

Tabla 2. Caracterización de los pacientes en estudio según raza (subgrupos de cada estudio que participan en la evaluación farmacocinética)

Insuficiencia renal y hepática: No se determinó la farmacocinética de ELIGARD® en pacientes con insuficiencia hepática y renal.

Estudios clínicos:

Estudios clínicos en pacientes con cáncer de próstata avanzado:

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, con cada formulación de ELIGARD® (7.5 mg; 22.5 mg y 45 mg) en pacientes con cáncer de próstata en estadios A a D (según el sistema Jewett) que recibieron por lo menos una única inyección del fármaco en el estudio (Tabla 3). Estos estudios evaluaron el logro y el mantenimiento de la supresión de la testosterona sérica a nivel de castración durante la terapia (Figuras 4-6).

Durante el estudio AGL9904 en el que se utilizó ELIGARD® 7.5 mg, una vez que se logró la supresión de la testosterona, ningún paciente (0%) demostró elevación (concentración 50 ng/dL) en ningún momento del estudio.

Durante el estudio AGL9909 en el que se utilizó ELIGARD® 22.5 mg, una vez que se logró la supresión de testosterona, sólo un paciente(< 1%) demostró elevación tras la inyección inicial. Ese paciente permaneció por debajo del umbral de castración luego de la segunda inyección.

Durante el estudio AGL0205 en el que se utilizó ELIGARD® 45 mg, una vez que se logró la supresión de testosterona, un paciente (< 1%) demostró elevación. Este paciente alcanzó la supresión a nivel de castración el Día 21 y la mantuvo hasta el Día 308 cuando el nivel de testosterona se elevó a 112 ng/dL. En el Mes 12 (Día 336), la testosterona fue de 21O ng/dL.

Tabla 3. Resumen de los estudios clínicos con ELIGARD®

1 Dos pacientes abandonaron por razones no relacionadas con el fármaco.

2 Un paciente recibió menos de una dosis completa en el basal, nunca logró la supresión, fue retirado y recibió un tratamiento alternativo.

3 Todos los pacientes no evaluables que lograron el nivel de castración para el Día 28 mantuvieron ese nivel en cada punto temporal hasta la retirada, inclusive.

4 Dos pacientes fueron retirados antes de la extracción de sangre del mes 1. Un paciente no logró el nivel de castración y fue retirado el Día 85. Los 5 pacientes no evaluables que lograron el nivel de castración para el Día 28 mantuvieron ese nivel en cada punto temporal hasta la retirada, inclusive.

Figura 4. ELIGARD® 7.5 mg - Media de concentraciones séricas de testosterona (n = 117)

Figura 5. ELIGARD® 22.5 mg - Media de concentraciones séricas de testosterona (n = 111)

Figura 6. ELIGARD® 45 mg - Media de concentraciones séricas de testosterona (n = 103)

El PSA sérico disminuyó en todos los pacientes en todos los estudios cuyos valores basales se encontraban por encima del límite normal. Consultar la Tabla 4 para obtener un resumen de la efectividad de ELIGARD® para reducir los valores séricos de PSA.

Tabla 4. Efecto de ELIGARD® sobre los valores séricos del PSA en el paciente

*Entre pacientes que presentaron niveles elevados en el basal.

Otros criterios secundarios de valoración de eficacia incluyeron estado de desempeño de la OMS, dolor en los huesos, dolor al orinar y signos y síntomas que involucran el sistema urinario. Consulte la Tabla 5 para obtener un resumen de estos criterios de valoración.

Tabla 5. Criterios secundarios de valoración de eficacia

1 Estado de la OMS = 0 clasificado como "completamente activo".

2 Estado de la OMS = 1 clasificado como "limitado en actividades que requieren esfuerzo pero ambulatorio y capaz de realizar trabajo liviano o sedentario".

3 Estado de la OMS = 2 clasificado como "ambulatorio pero incapaz de realizar actividades".

4 Escala de puntaje del dolor: 1 (sin dolor) a 10 (máximo dolor).

Estudios clínicos de ELIGARD® 45 mg en pacientes con Pubertad Precoz:

La eficacia de ELIGARD® 45 mg fue evaluada en un estudio clínico no controlado, de un brazo simple, de etiqueta abierta en el cual 64 pacientes pediátricos (62 mujeres y 2 varones, sin tratamiento previo con análogos de la GnRH) con Pubertad Precoz Central recibieron al menos una dosis de ELIGARD® 45 mg con intervalos de dosis de 24 semanas y fueron observados durante 12 meses. La edad promedio era 7.5 años (rango de 4 a 9 años) al comienzo del tratamiento.

En pacientes pediátricos con CPP, ELIGARD® 45 mg redujo las gonadotropinas basales a niveles pre-puberales. La supresión del pico de las concentraciones de LH estimulada a < 4 UI/L fue alcanzado en 87% de los pacientes al mes 6 y en 86% de los pacientes al mes 12.

La supresión de la concentración de estradiol o testosterona a los niveles pre-puberales en la evaluación de 6 meses se logró en 97% y 100% de pacientes, respectivamente. La supresión de estradiol o testosterona se mantuvo en la evaluación de 12 meses con el 98% (55/56 mujeres) y el 50% (1/2 hombres) manteniendo la supresión. ELIGARD® 45 mg suprimió o revirtió la progresión de los signos clínicos de la pubertad con reducciones en la velocidad de crecimiento y la edad ósea. la velocidad media de crecimiento disminuyó de 8.9 ± 13.1 cm/año a 1 mes a 6.9 ± 3.1 cm/año a 6 meses y a 6.4 ± 1.9 cm/año a 12 meses.

Tabla 6. Niveles de hormonas reproductivas en pacientes pediátricos con CPP tratados con ELIGARD® 45 mg cada 6 mesesª

ª Para poblaciones con intención a tratar (N = 62)

b Post estimulación con agonista GnRH

e Resultado primario de eficacia

Ocho de 62 pacientes mujeres no cumplieron el criterio primario de eficacia para LH < 4 UI/L a los 6 meses. En 4 de los 8 pacientes, el nivel de LH a los 6 meses estuvo entre 4.2 y 4.8 UI/L. Los 4 pacientes remanentes tuvieron niveles de LH > 5 UI/L. Sin embargo, el estradiol posterior a la estimulación se suprimió a niveles prepuberales (< 20 pg/mL) en siete de los ocho pacientes al mes 6 y se mantuvo hasta el mes 12.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: ELIGARD® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la GnRH, análogos agonistas de la GnRH o cualquier componente de ELIGARD®. En la literatura se han informado reacciones anafilácticas a la GnRH sintética o a análogos agonistas de la GnRH.

Embarazo: ELIGARD® puede causar daño fetal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Resumen de riesgo:

ELIGARD® está contraindicado en el embarazo [ver Contraindicaciones].

Basado en loshallazgos en estudios animales y en el mecanismo de acción de ELIGARD® puede producirse daño fetal cuando se administra a una embarazada [ver Acción Farmacológica].

Los datos disponibles de los estudios clínicos publicados y los informes de casos y de la base de datos de farmacovigilancia sobre la exposición al acetato de leuprorelina durante el embarazo son insuficientes para evaluar el riesgo de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. Según los estudios de reproducción en animales, el acetato de leuprorelina puede estar asociado con un mayor riesgo de complicaciones del embarazo, incluida la pérdida temprana del embarazo y el daño fetal. En estudios de reproducción en animales, la administración subcutánea de acetato de leuprorelina a conejos durante el periodo de organogénesis causó toxicidad embriofetal, disminución del peso fetal y un aumento dependiente de la dosis en las anomalías fetales mayores en animales a dosis inferiores a la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal utilizando una dosis diaria estimada. Un estudio similar en ratas también mostró un aumento de la mortalidad fetal y una disminución del peso fetal, pero no hubo anomalías fetales importantes a dosis inferiores a la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal utilizando una dosis diaria estimada.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos en animales:

En estudios reproductivos y de desarrollo en animales se observaron anomalías mayores fetales, luego de la administración de acetato de leuprorelina a lo largo del embarazo. Hubo aumento de la mortalidad fetal y descenso del peso fetal en ratas y conejos. La mortalidad fetal es una consecuencia esperada de las alteraciones hormonales debido a esta droga.

Cuando se administró el día 6 de embarazo a dosis de prueba de 0.00024 mg/kg, 0.0024 mg/kg y 0.024 mg/kg (1/3255 a 1/33 de la dosis humana) a conejos, el acetato de leuprorelina produjo un aumento relacionado con la dosis en anormalidades fetales mayores. Estudios similares en ratas no pudieron demostrar un aumento en las malformaciones fetales. Hubo aumento de la mortalidad fetal y disminución del peso fetal con las dos dosis más altas de acetato de leuprorelina en conejos y con la dosis más alta (0.024 mg/kg) en ratas.

Lactancia:

Resumen de riesgos:

La seguridad y eficacia de ELIGARD® no se ha establecido en mujeres. No hay información con respecto a la presencia de ELIGARD® en leche humana o animal, su efecto en el lactante o en la producción de leche. Se deben evaluar los beneficios para el desarrollo y la salud del lactante junto con la necesidad clínica de la madre, así como cualquier posible efecto adverso con ELIGARD® en el lactante o de la afección materna subyacente. Mujeres y varones con potencial reproductivo:

Prueba de embarazo:

Se debe excluir el embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con ELIGARD® si está clínicamente indicado.

Anticoncepción:

Mujeres:

ELIGARD® puede causar daño embriofetal cuando se administra durante el embarazo. ELIGARD® no es un anticonceptivo. Si se indica la anticoncepción, aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento con ELIGARD®.

Infertilidad:

Con base en sus efectos farmacodinámicos de la disminución de la secreción de esteroides gonadales, se espera que la fertilidad disminuya durante el tratamiento con ELIGARD®. Los estudios clínicos y farmacológicos en adultos(> 18 años) con acetato de leuprorelina y análogos similares han demostrado la reversibilidad de la supresión de la fertilidad cuando se suspende el medicamento después de la administración continua durante periodos de hasta 24 semanas. No hay evidencia de que las tasas de embarazo se vean afectadas después de la interrupción de ELIGARD®.

Los estudios en animales (ratas y monos prepúberes y adultos) con acetato de leuprorelina y otros análogos de GnRH han demostrado una recuperación funcional de la supresión de la fertilidad.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en ensayos clínicos en pacientes con cáncer de próstata avanzado:

Se evaluó la seguridad de todas las formulaciones de ELIGARD® en ensayos clínicos en los que participaron pacientes con cáncer de próstata avanzado. Además, se evaluó la seguridad de ELIGARD® 7.5 mg en 8 hombres castrados quirúrgicamente (Tabla 8). ELIGARD®, como otros análogos de la GnRH, provocó un incremento pasajero en las concentraciones séricas de testosterona durante la primera o segunda semana de tratamiento. Por lo tanto, posibles exacerbaciones de los signos y síntomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamiento son de preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o con obstrucción del tracto urinario o hematuria. Si estas condiciones empeoran, pueden generar problemas neurológicos, como debilidad y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios. Durante los ensayos clínicos, se controlaron de cerca los lugares de inyección. Consulte la Tabla 7 para ver un resumen de los eventos informados en el lugar de inyección.

Tabla 7. Eventos adversos informados en el sitio de inyección

1 Se informó eritema tras 2 inyecciones de 22.5 mg. Un informe caracterizó el edema como leve y se resolvió dentro de los 7 días. El otro informe caracterizó el eritema como moderado y se resolvió dentro de los 15 días. Ningún paciente experimentó eritema en inyecciones múltiples.

2 Tras la inyección de ELIGARD® 45 mg, 3 de los 35 eventos de quemazón/dolor intenso se informaron como moderados.

3 El dolor pasajero fue informado como leve en 9 de 10 eventos (90%) y moderado en 1 de 10 eventos (10%) tras la inyección de ELIGARD® 45 mg.

4 Se informaron hematomas leves tras 5 inyecciones (2.3%) y hematomas moderados tras 2 inyecciones (< 1%) de ELIGARD® 45 mg.

Estos eventos adversos localizados no fueron recurrentes con el transcurso del tiempo. Ningún paciente discontinuó la terapia debido a un evento adverso en el sitio de inyección.

Los siguientes eventos adversos sistémicos posibles o probablemente relacionados se produjeron durante los ensayos clínicos con ELIGARD® y se informaron en > 2% de los pacientes (Tabla 8). A menudo, es difícil evaluar la causalidad en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Se excluyen las reacciones que no se consideraron relacionadas con el medicamento.

Tabla 8. Resumen de eventos adversos sistémicos posible o probablemente relacionados informados por > 2% de pacientes tratados con ELIGARD®

*Consecuencias farmacológicas esperadas con la supresión de testosterona.

En las poblaciones de pacientes estudiadas que recibieron ELIGARD® 7.5 mg, se informaron 86 eventos adversos de sofocos/sudor en 70 pacientes. De éstos, 71 eventos (83%) fueron leves; 14 (16%) fueron moderados; 1 (1%) fue severo.

En la población de pacientes estudiada que recibió ELIGARD® 22.5 mg, se informaron 84 eventos adversos de sofocos/sudor en 66 pacientes. De éstos, 73 eventos (87%) fueron leves; 11 (13%) fueron moderados; ninguno fue severo.

En la población de pacientes estudiada que recibió ELIGARD® 45 mg, se informaron 89 eventos adversos de sofocos en 64 pacientes. De éstos, 62 eventos (70%) fueron leves; 27 (30%) fueron moderados; ninguno fue severo.

Además, los siguientes eventos adversos sistémicos posibles o probablemente relacionados fueron informados por los pacientes tratados con ELIGARD® en estos estudios clínicos.

* Consecuencias farmacológicas esperadas de la supresión de testosterona.

Cambios en la densidad ósea:

Se informó una disminución de la densidad ósea en la literatura médica en hombres sometidos a una orquiectomía o que fueron tratados con un análogo agonista de la GnRH. Puede preverse que periodos prolongados de castración médica en hombres tengan efectos sobre la densidad ósea.

Experiencia en ensayos clínicos en pacientes con Pubertad Precoz:

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de ELIGARD® 45 mg fue evaluada en un ensayo clínico no controlado, de un solo brazo, de etiqueta abierta, en el cual 64 sujetos con CPP recibieron al menos una dosis de ELIGARD® 45 mg. La edad de los sujetos osciló entre los 4 a 9 años, 62 de los sujetos eran mujeres y 2 varones.

El ensayo clínico de ELIGARD® 45 mg incluyó sujetos de los siguientes grupos étnicos y raciales: 53% blancos; 23% negros; 8% indios americanos o nativos de Alaska; 5% asiáticos; 2% nativos de Hawái u otros isleños del Pacífico. 56% de los sujetos se identificaron como hispanos o de etnia latina. Las reacciones adversas que ocurrieron en 5% de los pacientes se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9. Reacciones adversas ocurridas en 5% de los pacientes tratados con ELIGARD® 45 mg en un ensayo de brazo simple de etiqueta abierta

Otras reacciones adversas seleccionadas con ELIGARD® 45 mg:

Psiquiátricas:

Trastornos emocionales (2%) e irritabilidad (2%).

Experiencia post-comercialización:

Apoplejía hipofisaria: Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se informaron casos raros de apoplejía hipofisaria (un síndrome clínico derivado del infarto de la hipófisis) después de la administración de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. En la mayoría de estos casos, se diagnosticó un adenoma hipofisario. La mayoría de los casos de apoplejía hipofisaria se produjeron dentro de las 2 semanas de la primera dosis y algunos dentro de la primera hora. En estos casos, la apoplejía hipofisaria se presentó como dolor de cabeza repentino, vómitos, cambios visuales, oftalmoplejía, alteración del estado mental y, a veces, colapso cardiovascular. Se requirió atención médica inmediata.

Sistema nervioso: Convulsiones.

Sistema respiratorio: Neumonitis intersticial.

Las siguientes reacciones adversas fueron observadas en el uso post aprobación de productos que contienen acetato de leuprorelina en pacientes pediátricos. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por parte de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar la frecuencia o establecer una relación causal a la exposición a la droga.

Reacciones alérgicas: Anafilaxia, erupción, urticaria y reacciones fotosensibles.

Generales: Dolor de pecho, aumento de peso, disminución de peso, apetito disminuido, fatiga.

Anormalidades de laboratorio: Disminución de glóbulos blancos.

Metabólicas: Diabetes mellitus.

Tejido musculoesquelético y conectivo: Artralgia, epifisiolisis, espasmos musculares, mialgia.

Neurológicas: neuropatía periférica, convulsiones, parálisis, insomnio.

Psiquiátricas: Se ha observado labilidad emocional, como llanto, irritabilidad, impaciencia, ira y agresión con agonistas de GnRH, incluido ELIGARD® 45 mg; depresión, incluidos los reportes poco frecuentes de ideación e intento suicida, se ha informado de agonistas de GnRH en pacientes pediátricos tratados para CPP. Muchos, pero no todos, de estos pacientes tenían antecedentes de enfermedad psiquiátrica u otras comorbilidades con un mayor riesgo de depresión.

Piel y tejido subcutáneo: Reacciones en el sitio de inyección incluidas endurecimiento y absceso, rubor, hiperhidrosis.

Sistema reproductivo: Sangrado vaginal, senos agrandados.

Vasculares: Hipertensión, hipotensión.

Respiratorios: Disnea.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Se han realizado estudios de carcinogénesis de dos años con acetato de leuprorelina en ratas y ratones. En ratas, se observó un incremento relacionado con la dosis de hiperplasia hipofisaria benigna y adenomas hipofisarios benignos a los 24 meses cuando el fármaco se administró de manera subcutánea en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Hubo un aumento significativo, pero no relacionado con la dosis de los adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de células intersticiales testiculares en machos (mayor incidencia en el grupo de dosis baja). En ratones, no se observaron anomalías hipofisarias o tumores inducidos por acetato de leuprorelina con una dosis que llegó a 60 mg/kg durante dos años. Los pacientes han sido tratados con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis que llegaron a 1O mg/día y por dos años con dosis que llegaron a 20 mg/día sin anomalías hipofisarias demostrables. No se efectuaron estudios de carcinogénesis con ELIGARD®.

Se realizaron estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina usando sistemas bacterianos y de mamíferos y con ELIGARD® 7.5 mg en sistemas bacterianos. Estos estudios no aportaron datos de potencial mutagénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se llevaron a cabo estudios de interacción farmacocinética entre fármacos con ELIGARD®.

Incompatibilidades: El acetato de leuprorelina presente en la jeringa B sólo debe mezclarse con el disolvente en la jeringa A y no debe mezclarse con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

La terapia con acetato de leuprorelina resulta en la supresión del sistema hipofisario-gonadal. Pueden verse afectados los resultados de estudios diagnósticos de las funciones hipofisarias, gonadotrópicas y gonadales llevados a cabo durante y después de la terapia con leuprorelina.

PRECAUCIONES GENERALES:

ELIGARD® 7.5 mg, 22. mg y 45 mg usado en tratamiento con cáncer de próstata avanzado:

Efecto flare (efecto flama):

ELIGARD® 7.5 mg; 22.5 mg, al igual que otros agonistas de la GnRH, provoca un incremento pasajero en las concentraciones séricas de testosterona durante la primera semana de tratamiento. ELIGARD® 45 mg provoca un aumento pasajero de las concentraciones séricas de testosterona durante las primeras dos semanas de tratamiento. Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los síntomas o la aparición de nuevos signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento, incluido dolor en los huesos, neuropatía, hematuria u obstrucción del flujo de salida de la vejiga.

En el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado, utilizando agonistas de GnRH, se observaron casos de obstrucción ureteral y/o compresión medular, que pueden contribuir a la parálisis con o sin complicaciones fatales.

Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción deltracto urinario deben ser observados de cerca durante las primeras semanas de terapia. Si se desarrolla compresión medular u obstrucción ureteral, debe implementarse el tratamiento estándar para estas complicaciones.

Pruebas de laboratorio:

Se debe controlar la respuesta a ELIGARD® midiendo las concentraciones séricas de testosterona y del antígeno prostático específico de forma periódica.

En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona se incrementaron por encima de los valores basales durante la primera semana, y disminuyeron de ahí en más a niveles basales o por debajo de éstos hacia fines de la segunda o tercera semana. Por lo general, los niveles de castración se alcanzaron dentro de dos a cuatro semanas.

La testosterona en niveles de castración se mantuvo durante el tratamiento con ELIGARD® 7.5 mg. No se produjeron incrementos por encima del nivel de castración en ninguno de los pacientes.

Generalmente, los niveles de castración se mantuvieron durante el tratamiento con ELIGARD® 22.5 mg.

Una vez que se alcanzaron niveles de castración con ELIGARD® 45 mg, sólo un paciente(< 1%) experimentó un rebrote, con niveles de testosterona > 50 ng/dL.

Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen del método de valoración. Es aconsejable tener en cuenta el tipo y la precisión del método de valoración para tomar decisiones clínicas y terapéuticas adecuadas.

Interacciones entre fármacos y pruebas de laboratorio: La terapia con acetato de leuprorelina resulta en la supresión del sistema hipofisario-gonadal. Pueden verse afectados los resultados de estudios diagnósticos de las funciones hipofisarias, gonadotrópicas y gonadales llevados a cabo durante y después de la terapia con leuprorelina.

Hiperglucemia y diabetes:

Se han informado casos de hiperglucemia y un mayor riesgo de desarrollar diabetes en hombres que reciben agonistas de la GnRH. La hiperglucemia puede representar el desarrollo de diabetes mellitus o un empeoramiento del control de la glucemia en pacientes con diabetes. Monitorear periódicamente la glucosa en sangre y/o la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en pacientes que reciben agonistas de la GnRH y maneje estas situaciones con las prácticas vigentes para el tratamiento de la hiperglucemia o diabetes.

Enfermedades cardiovasculares:

Se ha informado un mayor riesgo de desarrollar infarto de miocardio, muerte súbita y accidente cerebrovascular en relación con el uso de agonistas de la GnRH en hombres. El riesgo parece bajo sobre la base de la razón de riesgo informada y debe evaluarse cuidadosamente junto con los factores de riesgo cardiovasculares al momento de determinar un tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata. Los pacientes que reciben un agonista de la GnRH deben ser monitoreados para detectar síntomas y signos que puedan indicar desarrollo de enfermedad cardiovascular y deben ser manejados de acuerdo con las prácticas clínicas vigentes.

Efecto en el intervalo QT/QTc:

La terapia de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT/QTc. El médico debe considerar si los beneficios de la terapia de privación de andrógenos superan los posibles riesgos en pacientes con síndrome de QT largo congénito, insuficiencia cardiaca congestiva, anomalías electrolíticas frecuentes, y en pacientes que toman medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT. Las anomalías electrolíticas deben corregirse. Considerar el monitoreo periódico de electrocardiogramas y electrolitos.

Toxicidad embriofetal:

Según los hallazgos en estudios en animales y el mecanismo de acción, el acetato de leuprorelina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de desarrollo y reproducción en animales, se observaron anomalías fetales importantes después de la administración de acetato de leuprorelina durante la gestación en ratas. Informar a las pacientes embarazadas y a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo potencial para el feto.

Convulsiones:

Se han observado casos posteriores a la comercialización de convulsiones en pacientes en tratamiento con acetato de leuprorelina. Éstos incluyeron pacientes con antecedentes de convulsiones, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías del sistema nervioso central o tumores, y en pacientes con medicamentos concomitantes que se han asociado con convulsiones como el bupropión y los ISRS. También se han informado convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente. Los pacientes que reciben un agonista de GnRH que experimentan convulsiones deben tratarse de acuerdo con la práctica clínica actual.

ELIGARD® 45 mg usado en tratamiento de Pubertad Precoz Central:

Aumento inicial de gonadotropinas y hormonas sexuales:

Durante la fase temprana del tratamiento, las gonadotropinas y las hormonas sexuales aumentan por encima de los valores basales debido al efecto estimulante inicial de la droga. Por lo tanto, un aumento en los signos y síntomas de la pubertad, incluyendo el sangrado vaginal, podría ser observado durante las primeras semanas de tratamiento o después de dosis posteriores. Se debe notificar al médico si estos síntomas continúan más allá del segundo mes después de la administración de ELIGARD® 45 mg.

Eventos psiquiátricos:

Se han reportado eventos psiquiátricos en pacientes que reciben agonistas de GnRH. Los reportes post-comercialización con esta clase de drogas incluyen síntomas de fragilidad emocional, tales como llanto, irritabilidad, impaciencia, furia y agresividad. Se recomienda monitorear el empeoramiento de estos síntomas durante el tratamiento.

Convulsiones:

Se han observado casos posteriores a la comercialización de convulsiones en pacientes en tratamiento con acetato de leuprorelina. Éstos incluyeron pacientes con antecedentes de convulsiones, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías del sistema nervioso central o tumores, y en pacientes con medicamentos concomitantes que se han asociado con convulsiones como el bupropión y los ISRS. También se han informado convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.

Densidad ósea: Se conoce, a través de los reportes en la literatura médica internacional, sobre la disminución de la densidad ósea en hombres sometidos a orquiectomía o aquellos con castración química con un análogo agonista LHRH. Puede anticiparse que periodos prolongados de castración médica en el hombre afectarán la densidad ósea, por lo que será necesaria una terapia específica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

ELIGARD® debe ser administrado por profesionales de la salud. ELIGARD® se administra de manera subcutánea y proporciona una liberación continua de acetato de leuprorelina durante un periodo de tratamiento de uno, tres o seis meses (Tabla 10). La inyección entrega la dosis de acetato de leuprorelina incorporada en una formulación polimérica.

Tabla 10. Dosis recomendada de ELIGARD®

Al igual que con otros fármacos administrados mediante inyección subcutánea, el sitio de inyección debe variar periódicamente. El lugar específico elegido para aplicar la inyección debe ser un área con suficiente tejido subcutáneo blando o flojo. En ensayos clínicos, la inyección se administró en la parte superior o media del abdomen. Evitar áreas con tejido subcutáneo fibroso o grueso o lugares que podrían restregarse o comprimirse (por ejemplo, con un cinturón o ropa ajustada en la cintura).

En el caso de tratamiento de la Pubertad Precoz Central, suspender el tratamiento con ELIGARD® 45 mg a la edad adecuada de inicio de la pubertad.

Monitoreo en Pubertad Precoz:

La respuesta a la administración subcutánea de ELIGARD® 45 mg debe ser monitoreada con un test de estimulación con agonista GnRH, niveles basales de hormona luteinizante sérica (LH) o niveles de concentración sérica de hormonas sexuales en 1 a 2 meses después de iniciar la terapia y posteriormente de acuerdo con el criterio clínicamente apropiado, y progresión de las características sexuales secundarias. Adicionalmente, deben evaluarse cada 3 a 6 meses la altura (para el cálculo de la velocidad de crecimiento) y la edad ósea.

El no cumplimiento del tratamiento o recibir dosis inadecuadas, podría conducir a un aumento de los valores de gonadotropinas y/o hormonas sexuales por encima de los niveles prepuberales resultando en un control inadecuado del proceso puberal. Si la dosis de ELIGARD® 45 mg no es adecuada, puede ser necesario cambiar a un agonista de GnRH alternativo para el tratamiento de la pubertad precoz central con la capacidad de ajustar la dosis.

Use técnica aséptica incluyendo el uso de guantes durante la reconstitución (mezclado) y la administración. Deje que el producto alcance temperatura ambiente antes de la reconstitución de manera de facilitar la administración. Una vez reconstituido, el producto debe administrarse dentro de los 30 minutos o debe ser descartado.

ELIGARD® se envasa en un cartón conteniendo 2 bandejas termoformadas (envases burbuja) e instructivo:

Tabla 11. Contenido de las dos bandejas en el cartón de ELIGARD®

Especificaciones de la aguja de seguridad estéril de ELIGARD®:

Siga las instrucciones para garantizar la preparación adecuada de ELIGARD® antes de la administración:

Nota: Si el casquillo de la aguja de seguridad parece dañado o tiene pérdidas, el producto no debe ser usado. La aguja dañada NO debe ser reemplazada y el producto NO debe ser inyectado. En el caso de que el casquillo de la aguja esté dañado o se observen pérdidas, debe usarse una nueva unidad de ELIGARD®.

Procedimiento de administración:

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En ensayos clínicos usando acetato de leuprorelina en pacientes adultos, la administración de dosis tan altas como 20 mg/día por más de dos años no mostraron efectos adversos diferentes de los presentados con la dosis de 1 mg/día.

No se conocen antídotos especificos para ELIGARD®.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón que contiene 2 envases de Burbuja A y B:

El envase A contiene: Jeringa prellenada con sistema de liberación, émbolo y un desecante.

El envase B contiene: 1 Jeringa prellenada con liofilizado (7.5 mg), aguja estéril y desecante.

Caja de cartón que contiene 2 envases de Burbuja A y B:

El envase A contiene: Jeringa prellenada con sistema de liberación, émbolo y un desecante.

El envase B contiene: 1 Jeringa prellenada con liofilizado (22.5 mg), aguja estéril y desecante.

Caja de cartón que contiene 2 envases de Burbuja A y B:

El envase A contiene: Jeringa prellenada con sistema de liberación, émbolo y un desecante.

El envase B contiene: 1 Jeringa prellenada con liofilizado (45 mg), aguja estéril y desecante.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 ºC y 8 ºC. No se congele. Protéjase de la luz.

Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrenadante.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración: subcutánea. Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Contiene dos desecantes. NO INGERIBLES, consérvese dentro del envase. Consérvese la caja bien cerrada. Este medicamento debe administrarse bajo estricta vigilancia de un médico especialista. No se use en el embarazo y lactancia. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México-Xochimilco No. 43, Col. San Lorenzo Huipulco,

C.P. 14370, Tlalpan, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 626M2003 SSA IV