FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:

Acetato de medroxiprogesterona 50 mg y 150 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

La jeringa prellenada contiene:

Acetato de medroxiprogesterona 150 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La suspensión inyectable de acetato de medroxiprogesterona (AMP) está indicada para:

Anticoncepción:

Ginecología:

La suspensión inyectable SC de DAMP está indicada para:

• Tratamiento de endometriosis.

• Manejo del dolor asociado con endometriosis.

• Tratamiento de síntomas vasomotores de la menopausia.

Uso prolongado: Debido a que la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) puede ocurrir en mujeres premenopáusicas que utilizan inyecciones de DAMP durante periodos prolongados (véase Advertencias y precauciones especiales de uso, Contraindicaciones adicionales para formulación o uso específico. Anticoncepción/Endometriosis-Formulaciones inyectables: pérdida de densidad mineral ósea y Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos, Estudios sobre densidad mineral ósea), debe considerarse una evaluación riesgo/beneficio que además tome en consideración la disminución de DMO que ocurre durante el embarazo y/o la lactancia.

Anticoncepción/endometriosis: Debido a que puede ocurrir
una pérdida en la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres premenopáusicas que usan la inyección de acetato de medroxiprogesterona a largo plazo (véase Precauciones generales), debe considerarse una evaluación de riesgo/beneficio que también tome en cuenta la disminución en la DMO que ocurre durante el embarazo y/o lactancia.

Uso en niños: DAMP IM no está indicado antes de la menarquia. Existe información disponible en mujeres adolescentes (12-18 años) (véase Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos, Cambios en DMO en mujeres adolescentes [12-18 años]). Con excepción de las cuestiones relacionadas con la pérdida de DMO, se espera que la seguridad y efectividad de DAMP IM sea la misma que para mujeres adolescentes postmenarquia y mujeres adultas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) es un derivado de la progesterona.

Mecanismo de acción: AMP es una progestina sintética (estructuralmente relacionada con la hormona progesterona endógena) que ha demostrado tener varias acciones farmacológicas en el sistema endocrino:

• Inhibición de gonadotropinas de la pituitaria (HFE y HL).

• Disminución de los niveles sanguíneos de hidrocortisona y HACT.

• Disminución de la testosterona circulante.

• Disminución de los niveles de estrógeno circulante (como resultado de la inhibición de HFE y la inducción enzimática de reductasa hepática que produce mayor depuración de testosterona y menor conversión de andrógenos a estrógenos).

Todas estas acciones producen varios efectos farmacológicos, como se describe a continuación.

Anticoncepción: Cuando DAMP se administra parenteralmente, a la dosis recomendada para mujeres, inhibe la secreción de gonadotropinas, lo que eventualmente previene la ovulación y maduración folicular y resulta en adelgazamiento endometrial.

Ginecología: El acetato de medroxiprogesterona (AMP), administrado oralmente o parenteralmente a las dosis recomendadas en mujeres con estrógeno endógeno adecuado, transforma el endometrio de proliferativo a secretor. Se han reportado efectos androgénicos y anabólicos, pero el medicamento aparentemente carece de actividad estrogénica significativa. Mientras que administrado parenteralmente DAMP inhibe la producción de gonadotropina, lo que eventualmente previene la ovulación y maduración folicular; información disponible indica que esto no ocurre cuando se administra la dosis recomendada usualmente en forma de una dosis única diaria.

Endometriosis: La supresión de las concentraciones de estradiol en el suero y una posible acción directa de DAMP-SC en las lesiones de endometriosis son probablemente responsables del efecto terapéutico en el dolor asociado con endometriosis.

Oncología: AMP ha demostrado actividad anti-tumoral. Cuando AMP es administrado a pacientes a altas dosis (por vía oral o inyección parenteral [intramuscular]) es efectivo en el tratamiento paliativo de neoplasmas malignos que responden a hormonas.

Estudios clínicos:

Estudios sobre densidad mineral ósea:

Cambios en DMO en mujeres adultas: En un estudio clínico
controlado, mujeres adultas que habían usado inyecciones de DAMP (150 mg I.M.) por hasta 5 años como método de anticoncepción, reportaron disminuciones promedio de DMO en cadera y columna vertebral de 5-6%, en comparación con un cambio no significativo en DMO en el grupo control. La disminución en DMO fue más pronunciada durante los primeros dos años de uso, con pequeñas disminuciones en los años siguientes.

Se reportaron cambios promedio en DMO de la vértebra lumbar de -2.86%, -4.11%, -4.89%, -4.93% y -5.38% después de 1, 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente. Las disminuciones promedio en DMO de toda la cadera y cuello femoral fueron similares.

Después de suspender el uso de la inyección de AMP (150 mg I.M.), se reportó una recuperación progresiva de DMO hacia los valores iniciales durante el periodo post-terapéutico de 2 años. Después de 2 años sin tratamiento, el déficit DMO había disminuido a aproximadamente 2.1% en la columna vertebral y la cadera. La duración más prolongada del tratamiento fue asociada con una tasa más lenta de recuperación de DMO (véase Advertencias y precauciones especiales de uso; Contraindicaciones adicionales para formulación o uso específico, Anticoncepción/endometriosis, formulaciones inyectables, Pérdida de densidad mineral ósea).

Cambios de DMO en mujeres adolescentes (12-18 años): Un estudio clínico abierto no aleatorizado de DAMP inyectable (150 mg I.M. cada 3 meses por hasta 240 semanas [4.6 años]) en mujeres adolescentes (12-18 años) como método de anticoncepción también reportó una disminución considerable en DMO desde el inicio. Entre los sujetos que recibieron ³ 4 inyecciones/periodo de 60 semanas, la disminución promedio en DMO de vértebra lumbar fue -2.1% después de 240 semanas; las disminuciones promedio de la cadera y el cuello femoral fueron -6.4% y -5.4%, respectivamente. Con base en los cambios promedio, el seguimiento post-tratamiento mostró que el DMO de la vértebra lumbar se recuperó a los niveles iniciales aproximadamente 1 año después de descontinuar el tratamiento y que el DMO de cadera se recuperó a los niveles iniciales aproximadamente 3 años después de descontinuar el tratamiento. En contraste, los sujetos no tratados, sin grupo paralelo, reportaron aumentos promedio en DMO a las 240 semanas de 6.4%, 1.7% y 1.9% para la vértebra lumbar, toda la cadera y cuello femoral, respectivamente (véase Advertencias y precauciones especiales de uso; Contraindicaciones adicionales para formulación o uso específico, Anticoncepción/endometriosis, formulaciones inyectables, Pérdida de densidad mineral ósea).

Estudios sobre endometriosis: La eficacia de DAMP-SC en la disminución de dolor asociado con endometriosis en mujeres con signos y síntomas de endometriosis fue demostrada en dos estudios controlados con un comparador activo. Cada estudio evaluó la disminución en el dolor asociado con endometriosis durante 6 meses de tratamiento y la recurrencia de los síntomas durante 12 meses post-tratamiento. Los sujetos tratados con DAMP-SC por 6 meses recibieron una dosis de 104 mg cada 3 meses (2 inyecciones), mientras que las mujeres tratadas con micro-esferas de leuprorelina por 6 meses recibieron una dosis de 11.25 mg cada 3 meses (2 inyecciones) o 3.75 mg cada mes (6 inyecciones). El estudio 268 fue realizado en E.U. y Canadá y reclutó 274 sujetos (136 que recibían DAMP-SC y 138 que tomaban leuprorelina). El estudio 270 fue realizado en Sudamérica, Europa y Asia, y reclutó 299 sujetos (153 con DAMP-SC y 146 con leuprorelina).

La disminución del dolor fue evaluada usando una escala de Biberoglu y Behrman modificada que consistió en tres síntomas reportados por el paciente (dismenorrea, dispareunia, y dolor pélvico no relacionado con el periodo menstrual) y dos signos evaluados durante el examen pélvico (endurecimiento y sensibilidad pélvica). Para cada categoría, se definió una respuesta favorable como mejora de cuando menos 1 unidad (la severidad fue evaluada en una escala de 0 a 3) con respecto a la puntuación del inicio (figura 1).

Figura 1. Porcentajes de entrevistados al final del tratamiento (mes 6 o última evaluación si es antes) en estudios 268 & 270

Respuesta favorable = disminución en la severidad del síntoma o signo de ³ 1 punto en la escala de 0 a 3, en comparación con el inicio.

Además, los puntajes de cada una de las cinco categorías fueron combinados, y el total (puntaje combinado) fue considerado como una medición global de la mejora total de la enfermedad. Para los sujetos con puntajes iniciales para cada una de las 5 categorías, una disminución promedio de 4 puntos con respecto al inicio fue considerada una mejora clínicamente significativa. En ambos estudios, para ambos grupos de tratamiento, los cambios promedio en el puntaje combinado cumplieron con el criterio definido en el protocolo en lo que se refiere a mejoría.

En los estudios clínicos, el tratamiento con DAMP-SC se limitó a seis meses. La información sobre la duración del beneficio con un tratamiento más prolongado no está disponible.

Los sujetos registraron diariamente la ocurrencia y severidad de los sofocos. De los usuarios de DAMP-SC, 28.6% reportaron experimentar sofocos moderados a severos al inicio, 36.2% al mes 3, y 26.7% al mes 6. De los usuarios de leuprorelina, 32.8% reportaron experimentar sofocos moderados a severos al inicio, 74.2% al mes 3, y 68.5% al mes 6.

Estudio de iniciativa de salud de la mujer: El estudio WHI EEC (0.625 mg)/AMP (2.5 mg) reclutó 16,608 mujeres post-menopáusicas de 50-79 años con útero intacto al inicio, para evaluar los riesgos y beneficios de la terapia combinada en comparación con el placebo en la prevención de ciertas enfermedades crónicas. El desenlace primario fue la incidencia de cardiopatía isquémica (CHD) (infarto al miocardio no-fatal y muerte CHD), donde el cáncer invasivo de mama fue el efecto primario adverso estudiado. El estudio fue suspendido antes de lo programado después de un seguimiento promedio de 5.2 años (duración planeada de 8.5 años) porque de acuerdo con la regla predefinida de descontinuación, el mayor riesgo de eventos de cáncer de mama y eventos cardiovasculares excedió los beneficios especificados incluidos en el “índice global.” (véase Contraindicaciones, Cáncer de mama).

La terapia combinada EEC/AMP reportó una disminución considerable en fracturas osteoporóticas (23%) y fracturas totales (24%).

Estudio con un millón de mujeres: El MWS fue un estudio cohorte prospectivo que reclutó 1,084,110 mujeres en el Reino Unido de 50-64 años de las cuales 828,923, con un periodo definido desde la menopausia, fueron incluidas en el análisis principal de riesgo de cáncer de mama con respecto al TH. En total, 50% de la población del estudio había usado TH en algún momento. Las usuarias más recientes de TH al inicio reportaron el uso de preparaciones que contenían sólo estrógeno (41%) o combinaciones de estrógeno-progestina (50%). La duración promedio del seguimiento fue de 2.6 años para el análisis de la incidencia de cáncer y 4.1 años para el análisis de la mortalidad (Véase Contraindicaciones, Cáncer de mama).

Estudio del corazón y reemplazo de estrógeno/progestina: Los estudios HERS y HERS II fueron dos estudios aleatorizados de prevención secundaria prospectivos sobre los efectos a largo-plazo del régimen oral continuo combinado EEC/AMP (0.625 mg EEC más 2.5 mg AMP) en mujeres menopáusicas con CHD (véase Contraindicaciones, Trastornos cardiovasculares). Dos mil setecientos sesenta y tres mujeres menopáusicas con una edad promedio de 66.7 años y con útero intacto fueron reclutadas en este estudio. La duración promedio del seguimiento fue 4.1 años para HERS y 2.7 años adicionales (para un total de 6.8 años) para HERS II (véase Contraindicaciones, Trastornos cardiovasculares).

Estudio sobre la memoria de la iniciativa de salud de la mujer: El WHIMS, un sub-estudio de WHI, reclutó 4,532 mujeres menopáusicas básicamente sanas de 65 a 79 años para evaluar los efectos de EEC/AMP (0.625 mg EEC más 2.5 mg AMP) o EEC solo (0.625 mg) en la incidencia de demencia probable en comparación con un placebo. La duración promedio del seguimiento fue 4.05 años para el EEC/AMP (véase Contraindicaciones, Demencia).

Propiedades farmacocinéticas:

Formulaciones parenterales (intramusculares):

Absorción: Después de la administración parenteral (intramuscular) AMP es liberado lentamente produciendo niveles bajos pero persistentes en la circulación. Inmediatamente después de la inyección parenteral (intramuscular) de 150 mg/ml AMP, los niveles en plasma fueron 1.7 ± 0.3 nmol/L.

Dos semanas después, los niveles fueron 6.8 ± 0.8 nmol/L. El tiempo promedio hasta el nivel máximo es aproximadamente 4 a 20 días después de la dosis parenteral (intramuscular). Los niveles de acetato de medroxiprogesterona en el suero disminuyen gradualmente y permanecen relativamente constantes acerca de 1 ng/ml por 2-3 meses. Los niveles circulantes pueden ser detectados durante 7 a 9 meses después de la inyección parenteral (intramuscular).

Distribución: AMP está ligado a la proteína aproximadamente en 90 a 95%. El volumen de distribución reportado es 20 ± 3 L. El acetato de medroxiprogesterona cruza la barrera hemato-encefálica, y la barrera placentaria (véase Embarazo y lactancia). Bajos niveles de acetato de medroxiprogesterona han sido detectados en la leche materna de mujeres amamantando (véase Embarazo y lactancia) que reciben 150 mg de acetato de medroxiprogesterona vía I.M.

Metabolismo: AMP es metabolizado en el hígado.

Eliminación: La vida media de eliminación después de una inyección parenteral (intramuscular) es de aproximadamente 6 semanas. El acetato de medroxiprogesterona es excretado principalmente en las heces, vía excreción biliar. Aproximadamente 30% de una dosis parenteral (intramuscular) es excretado en la orina después de 4 días.

CONTRAINDICACIONES: El acetato de medroxiprogesterona está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

• Embarazo comprobado o sospecha de embarazo.

• Sangrado vaginal no diagnosticado.

• Disfunción hepática severa.

• Hipersensibilidad conocida a AMP o a algún componente del medicamento.

• Malignidad conocida o sospecha de malignidad en mamas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: AMP está contraindicado en mujeres embarazadas. Algunos reportes sugieren, bajo ciertas circunstancias, una asociación entre la exposición intrauterina a medicamentos progestacionales en el primer trimestre de gestación y anormalidades genitales en los fetos.

Los hijos de embarazos involuntarios que ocurren 1 a 2 meses después de la inyección de la suspensión inyectable de DAMP pueden presentar mayor riesgo de bajo peso al nacer que eventualmente se asocia con mayor riesgo de muerte neonatal. El riesgo atribuible es bajo debido a que los embarazos durante el tratamiento con DAMP son poco comunes. No existe información definitiva sobre las demás formulaciones de AMP (véase Propiedades farmacocinéticas, Formulaciones parenteral [intramuscular], Distribución).

Si la paciente se embaraza al estar usando este medicamento, esa paciente debe ser notificada de inmediato sobre el peligro potencial al feto.

Lactancia: AMP y sus metabolitos son excretados en la leche materna. No existe evidencia que sugiera que esto representa un riesgo para el niño lactante (véase Propiedades farmacocinéticas, Formulaciones parenteral [intramuscular], Distribución).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos no deseados:

Anticoncepción, formulación parenteral (I.M.):

Eventos adversos adicionales reportados durante la experiencia post-venta:

Formulación parenteral (intramuscular): La experiencia post-venta reporta casos raros de osteoporosis, incluyendo fracturas osteoporóticas observadas en pacientes que reciben DAMP IM. Es importante observar que en pacientes que reciben inyecciones de acetato de medroxiprogesterona (150 mg I.M.) se han reportado respuestas anafilácticas, eventos tromboembólicos y raros casos de osteoporosis, incluyendo fracturas osteoporóticas.

Ginecología, todas las formulaciones excepto para formulación subcutánea:

Oncología:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Información preclínica de seguridad:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se ha demostrado que la administración parenteral (intramuscular) a largo plazo de acetato de medroxiprogesterona (DAMP) produce tumores mamarios en perros Beagle. No se reportó evidencia de efecto carcinogénico asociado con la administración oral de AMP oral a ratas y ratones. El acetato de medroxiprogesterona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicidad genética in vitro o in vivo. El acetato de medroxiprogesterona a altas dosis es un medicamento anti-fertilidad y se esperaría que altas dosis alteren la fertilidad hasta suspender el tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La aminoglutetimida, administrada simultáneamente con altas dosis de AMP oral puede disminuir considerablemente las concentraciones de acetato de medroxiprogesterona en el suero. Los usuarios de altas dosis de AMP oral deben ser informados sobre la posibilidad de una disminución de la eficacia con el uso de aminoglutetimida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Los siguientes resultados de laboratorio pueden ser alterados por el uso de la terapia con estrógeno más progestina:

1. Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria; incremento en la cuenta plaquetaria; incremento en los factores II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante VIII, complejo VII-X, IX, X, XII, complejo II-VII-X, y beta-tromboglobulina; disminución en los niveles de anti-factor Xa y antitrombina III, disminución en la actividad de antitrombina III; incremento en los niveles de fibrinógeno y en la actividad del fibrinógeno; incremento en el antígeno del plasminógeno y su actividad.

2. Incremento en los niveles de la globulina enlazada a la tiroides (TBG) para incrementar los niveles de circulación total de la hormona tiroidea, de acuerdo con las mediciones de yodo ligado a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmuno ensayo, la disminución en la absorción de la resina T3 se refleja por la elevación de TBG. Las concentraciones de T4 y T3 libres permanecen sin alteración. Los pacientes bajo terapia de reemplazo tiroideo pueden requerir altas dosis de hormona tiroidea.

3. Otras proteínas enlazadas pueden incrementarse en suero (por ejemplo, globulina enlazada a corticosteroide (CBG), globulina enlazada a hormona sexual (SHBG) que conlleva a incrementar el corticoesteroide y los esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas permanecen sin alteración. Otras proteínas plasmáticas pueden incrementarse (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

4. Incremento en plasma de las concentraciones de subfracciones de colesterol HDL y HDL2, reducción en las concentraciones de colesterol LDL, incremento en los niveles de triglicéridos.

Trastorno del metabolismo de la glucosa.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones especiales de uso:

General:

• El sangrado vaginal inesperado durante el tratamiento con AMP debe ser investigado.

• AMP puede causar algún grado de retención de fluidos, por lo tanto, debemos tener precaución al tratar a cualquier paciente con condiciones médicas pre-existentes que podría ser afectado adversamente por una retención de fluidos.

• Los pacientes con historia de tratamiento de depresión clínica deben ser monitoreados cuidadosamente mientras reciban tratamiento con AMP.

• Algunos pacientes que reciben AMP pueden presentar menor tolerancia a la glucosa. Los pacientes diabéticos deben ser observados cuidadosamente mientras reciban dicha terapia.

• El patólogo (laboratorio) debe ser notificado del uso del paciente de AMP si se somete tejido endometrial o endocervical a análisis.

• El médico/laboratorio debe ser notificado de que el uso de AMP puede disminuir los niveles de los siguientes biomarcadores endocrinos:

a. Esteroides urinarios/plasma (por ejemplo, cortisol, estrógeno, pregnanediol, progesterona, testosterona).

b. Gonadotrofinas urinarias/plasma (por ejemplo, HL y HFE).

c. Globulina ligada a la hormona sexual.

• El medicamento no debe ser administrado de nuevo hasta realizar el análisis para confirmar si existe una pérdida súbita parcial o total de visión o si existe un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones retinales vasculares, el medicamento no debe ser administrado de nuevo.

• No se ha asociado AMP con la inducción de trastornos trombóticos o tromboembólicos; sin embargo, no se recomienda AMP en pacientes con historia de tromboembolismo venoso (VTE, por sus siglas en inglés). Se recomienda descontinuar AMP en pacientes que desarrollan VTE al ser tratados con AMP.

Contraindicaciones adicionales para formulación o uso específico:

Anticoncepción/ginecología: Malignidad conocida o sospecha de malignidad en mamas.

Anticoncepción/endometriosis, formulaciones inyectables:

Pérdida de densidad mineral ósea (DMO): El uso de la inyección de DAMP reduce los niveles de estrógeno en el suero en mujeres pre-menopáusicas y se asocia con pérdida considerable de DMO porque el metabolismo óseo se adapta a un menor nivel de estrógeno. Esta pérdida de DMO es de particular preocupación durante la adolescencia e inicio de la edad adulta, un periodo crítico de crecimiento de hueso. La pérdida ósea es mayor al aumentar la duración de uso y puede no ser totalmente reversible. Se desconoce si el uso de la inyección de DAMP en mujeres más jóvenes reducirá la masa ósea máxima y aumentará el riesgo de fracturas osteoporóticas posteriormente. Tanto en mujeres adultas como adolescentes la disminución de DMO durante el tratamiento parece ser sustancialmente reversible cuando se descontinúa la inyección de DAMP y la producción de estrógeno ovárico aumenta (véase Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos; Estudios sobre densidad mineral ósea).

Cambios en DMO en mujeres adultas después de seis meses de tratamiento de endometriosis: En dos estudios clínicos de 573 mujeres adultas con endometriosis, los efectos en DMO de 6 meses de tratamiento con DAMP-SC fueron comparados vs. 6 meses de tratamiento con leuprorelina. Posteriormente, los sujetos fueron observados, sin recibir terapia alguna, durante otros 12 meses.

El porcentaje de pacientes con una disminución de 5% o más de DMO fue estadísticamente mayor en el grupo con leuprorelina vs. DAMP-SC en cada punto de tiempo (tabla 1).

Tabla 1. Porcentaje de pacientes con una disminución
de 5% o más desde el inicio después de 6 meses
de tratamiento con DAMP-SC o leuprorelina
y 6 meses después de suspender el tratamiento
(estudios 268 y 270 combinados)

* n = número de pacientes con una disminución en DMO ³ 5%; N = total de observaciones.

** chi-cuadrada.

Un estudio cohorte retrospectivo para evaluar el efecto de la inyección de DAMP en la incidencia de fracturas óseas fue realizado en 312,395 mujeres usuarias de anticonceptivos en el Reino Unido (UK). Las tasas de incidencia de fractura fueron comparadas entre las usuarias de DAMP y las usuarias de anticonceptivos que no habían registrado el uso de DAMP. La tasa de incidencia (IRR) de cualquier fractura durante el periodo de seguimiento (promedio = 5.5 años) fue 1.41 (Intervalo de Confianza [CI] 95% 1.35, 1.47). Entre el sub-cohorte con información antes y después del primer tratamiento anticonceptivo reportado (N = 166,367), se realizaron comparaciones del periodo de seguimiento y también del periodo de 6-meses antes del primer tratamiento anticonceptivo reportado. Al comparar a las usuarias de DAMP vs. las no usuarias, la IRR de cualquier fractura ‘antes del tratamiento’ (IRR 1.28, CI 95% 1.07, 1.53) fue comparable a la IRR ‘después del tratamiento’ (IRR 1.37, CI 95% 1.29, 1.45). Los resultados totales soportan la conclusión de que la mayor incidencia de fracturas observada entre las usuarias de DAMP en este estudio fue principalmente el resultado de factores distintos a la exposición a DAMP. La inyección de DAMP debe ser usada como método anticonceptivo a largo plazo (por ejemplo, más de 2 años) o como tratamiento endometrial únicamente si otros métodos de anticoncepción o tratamiento endometrial son inadecuados. La DMO debe ser evaluada cuando una mujer requiera seguir usando la inyección de DAMP por un periodo prolongado. En mujeres adolescentes, la interpretación de los resultados de DMO debe tomar en cuenta la edad del paciente y la madurez esquelética.

Debemos considerar otros métodos anticonceptivos o de tratamiento endometrial en el análisis riesgo/beneficio para el uso de la inyección de DAMP en mujeres con factores osteoporóticos como:

• Uso crónico de alcohol y/o tabaco.

• Uso crónico de medicamentos que pueden reducir la masa ósea, por ejemplo, anticonvulsivos o corticosteroides.

• Bajo índice de masa corporal o trastornos alimenticios, por ejemplo, anorexia nerviosa o bulimia.

• Enfermedad metabólica ósea.

• Fuerte historia familiar de osteoporosis.

Se recomienda a todos los pacientes una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.

Anticoncepción: La mayor parte de las mujeres que usan suspensiones inyectables de DAMP, experimentan trastornos en sus patrones de sangrado menstrual (por ejemplo, sangrado irregular o impredecible/goteo [manchado], raramente, sangrado intenso o continuo). Conforme las mujeres continúan usando la suspensión inyectable de DAMP, menor número de mujeres experimentan sangrado irregular y más experimentan amenorrea.

La supervisión controlada de casos a largo plazo de usuarias de la suspensión inyectable de DAMP reportó un aumento ligero o ninguno en el riesgo de cáncer de mama y ningún aumento del riesgo de cáncer ovárico, hepático, o cervical y un efecto protector prolongado de reducción del riesgo de cáncer endometrial.

La suspensión inyectable de DAMP vía I.M. reporta un efecto anticonceptivo prolongado. El tiempo promedio de anticoncepción después de la última inyección para quienes conciben es de 10 meses con un rango de 4 a 31 meses, y no existe relación con la duración del uso.

Las mujeres tendieron a aumentar de peso durante la terapia con DAMP.

Si se desarrolla ictericia, se debe considerar no volver a administrar el medicamento.

Los pacientes deben ser informados de que la suspensión inyectable de DAMP no los protege contra infecciones por VIH (SIDA) u otras enfermedades de transmisión sexual.

Ginecología:

Tratamiento de síntomas vasomotores menopáusicos/oposición de efectos endometriales del estrógeno en mujeres menopáusicas tratadas con estrógeno (terapia hormonal), todas las formulaciones: Otras dosis de estrógenos conjugados orales con acetato de medroxiprogesterona, y otras combinaciones y formas de dosis de Terapia Hormonal (TH) no fueron analizadas en el estudio Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI, por sus siglas en inglés) (véase Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos, Estudio de iniciativa de salud de la mujer) y, en ausencia de información comparable, debemos asumir que estos riesgos son similares.

Cáncer de mama: Se ha reportado que el uso de progestina/estrógeno oral por mujeres menopáusicas aumenta el riesgo de cáncer de mama. Resultados de un estudio aleatorizado controlado con placebo, el estudio WHI, y estudios epidemiológicos (véase Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos) han reportado mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman combinaciones de estrógeno/progestina como TH durante varios años. En el estudio WHI de estrógenos equinos conjugados (EEC) más AMP y estudios de observación, el riesgo relativo aumentó con la duración del uso (véase Dosis y vía de administración).

Se ha reportado que el uso de estrógeno más progestina produjo un aumento de mamografías anormales que requieren evaluación más profunda.

En varios estudios epidemiológicos no se reportó mayor riesgo general de cáncer de mama entre las usuarias de progestágenos inyectables en depósito en comparación con las no usuarias. Sin embargo, se reportó un mayor riesgo relativo (por ejemplo, 2.0 en un estudio) en mujeres que usaban en ese momento progestágenos inyectables en depósito o que los habían usado unos años antes. No podemos inferir a partir de estos datos si este mayor índice de diagnósticos de cáncer de mama entre usuarias actuales se debe a una mayor supervisión entre dichas usuarias actuales a los efectos biológicos de los progestágenos inyectables, o a una combinación de razones.

Trastornos cardiovasculares: Los estrógenos con o sin progestinas no deben ser usados para la prevención de enfermedad cardiovascular. Varios estudios aleatorizados prospectivos sobre los efectos a largo plazo (véase Dosis y vía de administración), de un régimen combinado de estrógeno/progestina en mujeres menopáusicas reportaron un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares como infarto al miocardio, cardiopatía isquémica, accidente cardiovascular, y tromboembolismo venoso.

Cardiopatía isquémica: No existe evidencia con base en estudios aleatorizados controlados, de beneficio cardiovascular con estrógeno conjugado y acetato de medroxiprogesterona (AMP) combinados continuos. Dos estudios clínicos extensos [WHI EEC/AMP y Estudio del Corazón y el Reemplazo de estrógeno/progestina (HERS) (véase Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos) reportó un posible mayor riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso sin beneficios generales.

En el estudio WHI EEC/AMP, un mayor riesgo de eventos de cardiopatía isquémica (CHD) (definidos como infarto al miocardio no fatal y muerte CHD) fue reportado en mujeres que recibían EEC/AMP en comparación con las mujeres que recibieron placebo (37 vs. 30 por 10,000 personas-año). El aumento en el riesgo VTE fue observado en el año uno y persistió durante el periodo de observación (véase Dosis y vía de administración).

Accidente cardiovascular: En el estudio WHI EEC/AMP se reportó un mayor riesgo de accidente cardiovascular en las mujeres que recibían EEC/AMP en comparación con las mujeres que recibían placebo (29 vs. 21 por 10,000 personas-año). El mayor riesgo fue observado en el año uno y persistió durante el periodo de observación (véase Posología y método de administración).

Tromboembolismo venoso/embolismo pulmonar: La Terapia Hormonal (TH) está asociada con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En el estudio WHI EEC/AMP se reportó una tasa del doble de casos de TEV, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en mujeres que tomaban EEC/AMP en comparación con las mujeres que recibieron un placebo.

El mayor riesgo fue observado en el año uno y persistió durante el periodo de observación (véase Advertencias y precauciones especiales para uso).

Demencia: El Estudio sobre la Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHIMS) (véase Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos), un estudio secundario de WHI, EEC/AMP reportó un mayor riesgo de probable demencia en mujeres menopáusicas de 65 años de edad o mayores. Además, el tratamiento EEC/AMP no previno el deterioro cognitivo leve (MCI) en estas mujeres. No se recomienda el uso de la terapia hormonal (TH) para prevenir demencia o MCI en mujeres de 65 años o mayores.

Cáncer de ovario: El uso actual de estrógeno solo o de estrógeno con productos de progestina en mujeres post-menopáusicas por cinco años o más, ha sido asociado con mayor riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. Usuarios previos de estrógeno solo o de estrógeno con productos de progestina no reportaron mayor riesgo de cáncer de ovario Otros estudios no reportaron una asociación significativa. El estudio WHI EEC/AMP reportó que el estrógeno junto con la progestina aumentó el riesgo de cáncer de ovario, pero este riesgo no fue estadísticamente significativo. En un estudio, mujeres que usan HRT reportan mayor riesgo de cáncer de ovario fatal.

Recomendación de historia y examen físico: Debemos realizar una historia médica y familiar completa antes de iniciar cualquier terapia hormonal. El pre-tratamiento y exámenes físicos periódicos deben incluir una referencia especial a la presión sanguínea, las mamas, el abdomen y los órganos pélvicos, incluyendo citología cervical.

Ginecología, formulaciones inyectables: Anovulación prolongada con amenorrea y/o patrones menstruales erráticos pueden presentarse después de la administración de una sola dosis o una dosis múltiple inyectable de DAMP.

Oncología:

• AMP puede producir síntomas similares al Cushing.

• Algunos pacientes que reciben AMP pueden presentar supresión de la función adrenal. AMP puede disminuir HACT y los niveles sanguíneos de hidrocortisona.

• El médico/laboratorio debe ser notificado de que además de los biomarcadores endocrinos mencionados en Advertencias especiales y Precauciones especiales para uso, el uso de AMP en las indicaciones de oncología puede causar también insuficiencia adrenal parcial (disminución en la respuesta del eje-pituitaria-adrenal) durante la prueba con metirapona. Así pues, la capacidad de la corteza adrenal de responder a HACT debe ser demostrada antes de administrar metirapona.

Oncología-formulaciones inyectables:

• Anovulación prolongada con amenorrea y/o patrones menstruales erráticos puede ocurrir después de la administración de una o varias dosis inyectables de DAMP.

Formulaciones parenterales a dosis altas (por ejemplo, uso en oncología en mujeres premenopáusicas):

Disminución de la densidad mineral ósea: No existen estudios sobre los efectos en la densidad mineral ósea (DMO) con la administración oral de AMP o las altas dosis de DAMP vía parenteral (por ejemplo, para uso oncológico). Podría ser apropiado evaluar DMO en algunos pacientes que usan AMP a largo plazo (véase antes, Pérdida de densidad mineral ósea).

Efectos en la capacidad para manejar y usar máquinas: El efecto del acetato de medroxiprogesterona en la habilidad para manejar y usar maquinaria no ha sido evaluado sistemáticamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Parenteral (intramuscular).

La suspensión inyectable debe agitarse bien antes de usarse.

Anticoncepción: Las suspensiones inyectables de DAMP parenteral (intramuscular [I.M.]) debe agitarse vigorosamente antes de usarse para asegurar que la dosis administrada represente una suspensión uniforme.

Parenteral (I.M.): La dosis recomendada es 150 mg de suspensión inyectable de DAMP cada 3 meses (12-13 semanas) administrada vía inyección parenteral (intramuscular) en el glúteo o músculo deltoides.

La suspensión I.M. no ha sido formulada para inyección subcutánea.

Primera inyección: La inyección inicial parenteral (I.M.) debe ser administrada durante los primeros 5 días después del inicio de un periodo menstrual normal; en el término de 5 días después del parto si no hay lactancia materna; o, si se está amamantando exclusivamente, a las 6 semanas post-parto o posteriormente.

Segunda inyección e inyecciones subsiguientes: Si el intervalo de tiempo entre las inyecciones parenteral (I.M.) es mayor de 13 semanas, debemos descartar un embarazo antes de administrar la siguiente inyección I.M.

Cambio de otros métodos de anticoncepción: Cuando cambiamos de otros métodos anticonceptivos (DAMP I.M. o S.C.) debe administrarse de forma que asegure la protección anticonceptiva continua con base en el mecanismo de acción de ambos métodos (por ejemplo, los pacientes que cambian de anticonceptivos orales deben recibir su primera inyección de DAMP en el término de 7 días después de tomar su última píldora activa).

Ginecología: El uso del tratamiento combinado de estrógeno/progestina en mujeres menopáusicas debe limitarse a la menor dosis efectiva y a la menor duración de acuerdo con los objetivos del tratamiento y los riesgos para cada caso individual, y debe ser evaluado periódicamente (véase Advertencias y precauciones especiales de uso).

La frecuencia y naturaleza de los reconocimientos médicos periódicos recomendados dependerá de cada mujer (véase Advertencias y precauciones especiales de uso).

A menos que exista un diagnóstico previo de endometriosis, no se recomienda agregar una progestina a mujeres sin un útero intacto.

Endometriosis: 50 mg o 100 mg de DAMP inyectable vía I.M. cada 2 semanas por al menos 6 meses.

Síntomas vasomotores menopáusicos: 150 mg de DAMP inyectable vía I.M. cada 12 semanas.

Insuficiencia hepática: No existen estudios clínicos que hayan evaluado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de AMP. Sin embargo, AMP es eliminado casi exclusivamente a través del metabolismo hepático y las hormonas esteroideas pueden ser metabolizadas deficientemente en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: No existen estudios clínicos que hayan evaluado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de AMP. Sin embargo, debido a que AMP es eliminado casi exclusivamente a través del metabolismo hepático, no es necesario ajustar la dosis en mujeres con insuficiencia renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: El tratamiento para una sobredosis es sintomático y de apoyo.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula de vidrio con 3 ml de 50 mg/ml.

Caja con 1 frasco ámpula de vidrio con 1 ml de 150 mg/ml.

Caja con 1 jeringa pre-llenada con 1 ml de 150 mg/ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo. No se deje al alcance de los niños.
Agítese antes de usarse. Su uso puede causar pérdida del calcio almacenado en sus huesos. Si no se administra
todo el producto deséchese el sobrante.
No se administre si el cierre ha sido violado.

Distribuido por:

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 59742, SSA IV

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