FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL de SOLUCIÓN contienen:
Valproato de magnesio 20 g
Equivalente a 186 mg
de ácido valproico
Vehículo, c.b.p. 100 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia: CRIAM® es un antiepiléptico de amplio espectro que ha demostrado su eficacia en el control de las crisis generalizadas (tónicas, clónicas, tónico-clónicas, mioclónicas, ausencias atónicas y espasmos infantiles) y parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas), tanto en monoterapia como en terapia combinada.

CRIAM® es el medicamento de elección en síndromes epilépticos que cursan con ausencias (epilepsia de ausencias infantiles y juveniles), mioclonías (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencias mioclónicas), epilepsias fotosensibles y aquellas que cursan con múltiples tipos de crisis como las encefalopatías epilépticas (síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet, epilepsia con crisis mioclono-astáticas). CRIAM® también está indicado en los casos de crisis febriles atípicas. Además de lo anterior, en adultos está indicado también para:

Migraña: Está indicado para la profilaxis de las cefaleas de tipo migraña.

Estabilizador del ánimo:

• Trastorno bipolar, en la fase maniaca y en el episodio mixto. En estudios clínicos ha demostrado ser eficaz en la fase depresiva.

• Trastorno por estrés postraumático.

• Estados de pánico.

Comportamientos agresivos, destructivos y estados de agitación en pacientes con:

• Trastorno de la personalidad y retraso mental.

• Demencia.

• Daño cerebral adquirido.

• Trastornos neurovegetativos.

• Síntomas propios de síndrome de abstinencia al alcohol: ansiedad, agitación psicomotora y en casos severos, delirium tremens, alucinaciones, convulsiones gran mal y trastornos de la conciencia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: se absorbe fácilmente por vía oral, con una biodisponibilidad prácticamente de 100%, en un tiempo de 30-60 minutos y alcanza concentraciones plasmáticas máximas de ácido libre en un plazo aproximado de dos horas (1-4 horas); no experimenta metabolismo de primer paso hepático. La vida media de valproato en sangre después de una dosis única es de 8 a 16 horas en los adultos sanos; en los niños menores de dos meses y particularmente en el recién nacido es de 30 a 60 horas. La vida media se acorta (seis a ocho horas) en los pacientes tratados simultáneamente con otros agentes antiepilépticos tradicionales.

Distribución: La fijación a las proteínas plasmáticas de valproato es variable. De 85-90% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas cuando el compuesto se encuentra a niveles terapéuticos, pero en presencia de niveles séricos elevados la fijación proteica puede ser inferior a 50%. Como consecuencia de esta elevada fijación a las proteínas, el volumen de distribución de valproato es reducido, con valores entre 0.1 y 0.4 L/kg.

La depuración renal depende de la fracción libre del fármaco, y es mayor en los niños que en los adultos y ancianos, por lo que las dosis pediátricas deben ser superiores a las de los adultos. Los valores habituales de depuración en adultos sanos son de 5 a 10 ml/min. En el caso de la sal magnésica la absorción de valproato es más lenta, sin que se altere la fracción total del fármaco absorbido, hecho que puede ser útil para reducir las fluctuaciones en los niveles plasmáticos del fármaco observado con otras formulaciones, debido a la vida media inferior a 24 horas de valproato en sangre. Una vez en el torrente circulatorio, las sales de valproato se hidrolizan rápidamente, ácido valproico, como ácido graso, se fija altamente a las proteínas plasmáticas, con fracciones libres a niveles terapéuticos (50 a 100 μg/ml) de 5 a 13%, con un volumen de distribución aparente de 0.13 L/kg en voluntarios sanos y 0.19 L/kg en pacientes epilépticos.

El valproato penetra en los eritrocitos y atraviesa la barrera hematoencefálica, quizás a través de la acción de un transportador específico. La concentración de ácido valproico en el cerebro no guarda una relación lineal directa con los niveles séricos, debido probablemente a variaciones en la fijación proteica del fármaco y a la presencia de transportadores del fármaco en el tejido cerebral. Los niveles cerebrales han sido reportados entre 6.8 y 27.9% de los niveles plasmáticos, o de una manera más simple con una relación cerebro/plasma de 1/3. Los niveles de valproato libre aumentan en forma considerable con niveles séricos superiores a 100 μg/ml.

El valproato puede desplazarse, asimismo, de su unión a las proteínas plasmáticas, a medida que sus niveles séricos vayan aumentando, y en consecuencia, la concentración cerebral también aumentará a medida que se incrementa la dosis.

Metabolismo: El ácido valproico se metaboliza extensamente en el hígado por cuatro vías principales: conjugación con ácido glucurónico, beta-oxidación a ácido 3-cetovalproico, transformación por omega1-oxidación a ácido 3-en-valproico y ácido 4-hidroxivalproico.

Algunos de los metabolitos del fármaco, especialmente ácido 2-en-valproico, podrían contribuir a sus propiedades antiepilépticas; sin embargo, muchos metabolitos han sido identificados, pero su contribución en el efecto antiepiléptico no ha sido perfectamente establecido, asimismo, el metabolito 2-en tiene una vida media más larga, y por otro lado, el metabolito 4-en podría contribuir a la toxicidad hepática y a la teratogénesis.

Eliminación: Las tres primeras vías metabólicas del ácido valproico son comunes al metabolismo de ácidos grasos en los mamíferos, y están mediadas principalmente por procesos catalizados por enzimas del citocromo P-450 a productos que se excretan en la orina. La eliminación de valproato es a través de metabolismo hepático, mediante oxidación y conjugación, sólo 3-4% es excretado sin cambios.

Farmacodinamia: El valproato inhibe las enzimas encargadas de degradar GABA: GABA transaminasa (4-aminobutirato aminotransferasa) y semialdehído succínico deshidrogenasa; también tiene un efecto activador sobre glutamato descarboxilasa, es la enzima que se encarga de la síntesis de GABA a partir de ácido glutámico. Con esto, el tratamiento con ácido valproico o sus sales sódica y magnésica aumentan los niveles cerebrales de este aminoácido neurotransmisor y potencia sus efectos postsinápticos inhibidores. GABA es un neurotransmisor central con actividad inhibidora, con lo que la acción de valproato es una disminución neta del umbral convulsivo.

Otros autores han observado efectos terapéuticos con valproato a dosis inferiores a las necesarias para modificar los niveles de GABA, y otros indicios experimentales han mostrado un efecto potenciador de la actividad inhibidora postsináptica de GABA en neuronas de médula espinal cultivadas, con lo que se ha propuesto que el fármaco podría actuar directamente sobre la membrana postsináptica, modulando su excitabilidad en respuesta al neurotransmisor mediante un mecanismo de aumento de la afinidad del receptor por el mismo.

Se ha observado también una acción directa sobre la membrana en estudios en los que se han medido los flujos de iones K+ a través de ésta. En estos estudios se ha observado que valproato interacciona con el paso transmembranario de los iones, con lo que modifica el potencial de reposo de las membranas neuronales y altera sus patrones de excitación/refractariedad. En lo concerniente a este segundo mecanismo de acción antiexcitante de ácido valproico, la sustitución del átomo de sodio por uno de magnesio en la molécula de valproato de magnesio presenta aún otras ventajas, puesto que en teoría éste atraviesa mejor la barrera hematoencefálica y no interfiere en el intercambiador Na+/K+, como sí hace valproato de sodio, con lo que facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento.

También existe evidencia del efecto de valproato sobre la neurotransmisión excitatoria, reduciendo la transmisión mediada por aminoácidos excitatorios como aspartato, glutamato y gama hidroxibutirato. Otros mecanismos de acción que se han postulado para valproato son: 1) parece modular la conductancia de calcio y potasio, 2) reduce las corrientes de calcio tipo T en las neuronas talámicas, 3) aunque no existen todavía estudios concluyentes, valproato pudiera tener un mecanismo de acción sobre los canales de sodio.

Respecto a su efecto como estabilizador del ánimo, se ha encontrado en estudios de imagen estructural que en los pacientes tratados con valproato se suprime la pérdida de volumen de materia gris en la corteza prefrontal y la amígdala comparado con pacientes que no reciben dicho tratamiento, lo cual sugiere las propiedades neuroprotectoras y los efectos neurotróficos de los estabilizadores, en mayor medida gracias a la inhibición de glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3), mejorando la resistencia y plasticidad celular.

Existe evidencia donde se relaciona la existencia de patología del sistema de factor liberador de corticotropina (FLC) en diversas condiciones psiquiátricas; y la estabilización de dichos sistemas después de un tratamiento psicofarmacológico exitoso, sugiere claramente que los estabilizadores del ánimo, valproato en particular, actúan a través de sus efectos en los sistemas neuronales de FLC. Los efectos del ácido valproico sobre los sistemas neuronales del factor liberador de corticotropina, son más potentes que los causados por el litio; lo cual explica el hecho de que un subgrupo significativo de pacientes maniacos no responden al tratamiento a base de litio y muestra una remisión importante de los síntomas al ser tratados con valproato.

El valproato es un estabilizador del ánimo que presenta amplios efectos en las vías de señales de transducción con la célula, regulando la expresión de un número de importantes genes como el BCL-2 y GRP78, los cuales tienen gran importancia en prevenir la toxicidad y muerte celular. En estudios más recientes, la biología celular ha demostrado que tienen importantes efectos neuroprotectores mediante una gran cantidad de acciones sobre cultivos celulares y modelos animales.

El mecanismo exacto de acción por el cual el valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquéllos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo posiblemente la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Los efectos en la profilaxis de la migraña también pudieran estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución de magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña. Esta disminución del ion Mg juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación.

CONTRAINDICACIONES:

Idiosincrasia al valproato de magnesio. No deberá administrarse en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, así como tampoco durante el primer trimestre del embarazo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No deberá usarse durante el embarazo y/o la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos del valproato de magnesio se deben al ácido valproico y no al magnesio, con lo que son superponibles a los observados con ácido valproico o valproato sódico. El valproato frecuentemente se combina con otros anticonvulsivantes, por lo que no siempre es fácil determinar el origen de algunas de las reacciones secundarias.

Efectos secundarios que se presentan en proporción > 5%:

Gastrointestinales: Pueden presentarse náuseas y vómitos, más comúnmente observados al inicio del tratamiento. Se han observado también diarrea, cólico abdominal y, en ocasiones, constipación. También se ha presentado anorexia, pérdida de peso y aumento del apetito y del peso. Estos efectos generalmente son pasajeros, y rara vez requieren la suspensión del tratamiento.

Sistema nervioso central: Puede presentarse sedación, aunque es más común en el tratamiento combinado. Rara vez (> 1%) se ha observado ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, temblor, disartria, mareo e incoordinación. Se han comunicado casos raros de coma en pacientes que también recibían fenobarbital.

Dermatológicas (> 5% en estudios controlados): Pérdida transitoria del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito. En raras ocasiones (< 1%) se ha observado eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson.

Psiquiátricas (> 5% en estudios controlados): Trastornos emocionales, depresión, agresividad, psicosis, hiperactividad.

Hepáticas: Elevaciones menores de las transaminasas (SGOT y SGPT) y LDH. Las anteriores están relacionadas con la dosis. Ocasionalmente (< 1%) pueden presentarse alteraciones en las pruebas de laboratorio que incluyen aumento de las bilirrubinas y cambios anormales en otras pruebas de función hepática.

Musculoesqueléticas: En ocasiones puede presentarse debilidad.

Hematológicas: Puede presentarse ocasionalmente trombocitopenia y alteración de la agregación plaquetaria, con aumento en el tiempo de sangrado, petequias, hematomas y hemorragias. Otros observados son linfocitosis e hipofibrinogenemia, y en raros casos, leucopenia y eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea.

Endocrinas: Ciclos menstruales irregulares, amenorrea secundaria, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales, hinchazón de la glándula parótida, galactorrea.

Metabólicas: En raros casos, hiperamonemia (en caso de elevación de las cifras de amonio, discontinuar el producto). Puede ocurrir en ausencia de pruebas anormales de la función hepática. Hiponatremia, hiperglicinemia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El ácido valproico en estudios en animales produce teratogenicidad. Puede incrementarse la aparición de defectos del tubo neural en el feto en madres que reciben ácido valproico durante el primer trimestre. Se estima que el riesgo de que mujeres expuestas a ácido valproico tengan hijos con espina bífida es de ˜ 1 a 2%. Este riesgo es similar a aquel de mujeres no epilépticas que tuvieron hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida).

Solamente se deberán administrar medicamentos antiepilépticos en mujeres en edad reproductiva cuando claramente sean esenciales en el manejo de sus crisis; aun crisis mínimas pueden representar un daño al embrión o feto en desarrollo. No discontinuar en forma abrupta.

Carcinogénesis: En estudios en animales, se ha encontrado un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y adenomas pulmonares benignos, en roedores masculinos a los que se administró hasta tres veces la dosis humana durante dos años. El significado de estos hallazgos para los humanos es desconocido.

Uso pediátrico: La experiencia con ácido valproico ha mostrado que los pacientes pediátricos menores a dos años de edad están en riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal (véase Precauciones adicionales), especialmente aquellos anticonvulsivantes múltiples, con padecimientos congénitos metabólicos, aquellos con padecimientos de crisis severas acompañadas de retraso mental y aquellos con enfermedad orgánica a cerebral. En este grupo de pacientes deberá usarse con precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deberán ponderarse frente a los posibles riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.

Niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos que son inductores enzimáticos, requerirán dosis mayores de mantenimiento para alcanzar las dosis totales establecidas como meta de ácido valproico.

La variabilidad de la fracción no ligada a proteínas (fracción libre) limita la utilidad clínica de monitorear las concentraciones séricas totales de ácido valproico. La interpretación clínica de las concentraciones de ácido valproico en niños debiera incluir el que se consideren los factores que afectan el metabolismo hepático y los relativos a la unión a proteínas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Valproato tiene interacciones medicamentosas con diversos medicamentos:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El ácido valproico se elimina parcialmente en la orina como el ceto-metabolito, lo cual puede conducir a una falsa interpretación de la prueba de cetonas.

Ha habido reportes de pruebas de funcionamiento tiroideo alteradas en asociación con ácido valproico. Se desconoce el significado clínico.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad:

Reacción adversa severa: En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente.

Existen incrementos transitorios en los niveles de enzimas hepáticas en aproximadamente 11% de los pacientes tratados con ácido valproico.

La experiencia indica que los niños menores de dos años que tienen mayor probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad fatal, son aquéllos con terapia anticonvulsivante múltiple, enfermedad congénita metabólica, enfermedad convulsiva severa asociada a retraso mental y aquéllos con enfermedad cerebral orgánica, por lo que deberá usarse con extrema precaución en este tipo de pacientes, tanto en monoterapia como en terapia asociada.

Los beneficios de la terapia deberán ser evaluados contra los riesgos potenciales. La experiencia en el tratamiento de la epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad disminuye considerablemente con la edad. Estos incidentes usualmente se han observado durante los primeros seis meses de tratamiento.

La hepatotoxicidad fatal o severa puede ser precedida por síntomas no específicos, como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses.

Un efecto adverso escaso es una reacción idiosincrática irreversible de falla hepática (.2 por 10,000 en un periodo de 6 años) puede ocurrir en pacientes con factores de riesgo que incluyen tratamientos con varios fármacos antiepilépticos de manera concomitante, edad menor de 2 años, trastornos genéticos del metabolismo, y epilepsia severa.

Pancreatitis:

Reacción adversa severa: Se han reportado casos de pancreatitis en niños y adultos que han recibido valproato. En algunos de los casos se han descrito hemorragias, con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Se han reportado casos de lo anterior desde el inicio del tratamiento, y hasta en personas quienes han recibido el producto por largo tiempo.

Los pacientes y familiares deben ser advertidos acerca de la aparición de dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia como síntomas de pancreatitis, lo cual requiere una pronta evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato debe ser discontinuado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Cada mL de CRIAM® Solución contiene 200 mg de valproato de magnesio: 0.25 mL = 10 gotas = 50 mg; 0.5 mL = 20 gotas = 100 mg; 1 mL = 40 gotas = 200 mg.

Niños: La dosis recomendada en niños es de 15 mg/kg/día, aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día, debiendo cuidarse el hecho de que no se rebasen los 1,200 mg, que corresponden a una dosis de adulto

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis puede dar como resultado la presencia de somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. También se han presentado inquietud motora, alucinaciones visuales, asterixis (tremor) y muerte. Un paciente se recuperó con una concentración de valproato > 2,000 μg/ml.

Tratamiento: Valproato se absorbe muy rápidamente; la eficacia del lavado gástrico varía dependiendo del tiempo de ingesta y el momento del lavado. Utilizar medidas generales de soporte y mantener cuidadosamente una excreción urinaria adecuada. Se han utilizado hemodiálisis y hemoperfusión. Naloxona ha revertido los efectos depresores sobre el SNC. Pudiera en teoría hacer reversibles los efectos anticonvulsivos; actuar con precaución.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 40 mL (200 mg/mL) y gotero.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja y el frasco bien cerrados. Consérvese a no más de 30° C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsos positivos para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que estén utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente. No se administre junto con bebidas alcohólicas u otros medicamentos que actúan deprimiendo el Sistema Nervioso Central, ni en los padecimientos de glaucoma o miastenia Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

Hecho en México por:

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Blvd. de los Ferrocarriles No.277

Col. Industrial Vallejo, C.P. 02300,

Deleg. Azcapotzalco, Ciudad de México, México.

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PSICOFARMA, S.A. DE C.V

Calz. Tlalpan, No. 4369

Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan

C.P. 14050, México, D.F.

Reg. Núm. 604M2002, SSA IV