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CLOPIDOGREL Tabletas
Marca

CLOPIDOGREL

Sustancias

CLOPIDOGREL

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Bisulfato de clopidogrel equivalente a
de clopidogrel

75 mg

Excipiente, c.b.p.

1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiagregante plaquetario, antitrombótico.

Clopidogrel está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en: Infarto al Miocardio (IM) reciente; Evento Vascular Cerebral Isquémico (EVCI) reciente; Enfermedad arterial periférica establecida.

Indicado para la prevención secundaria de eventos vasculares isquémicos de origen aterotrombótico.

Síndrome coronario agudo: En la reducción de eventos aterotrombóticos en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). En pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable o IM sin elevación del segmento ST), con o sin revascularización cardiaca (cirugía, angioplastia, con o sin aplicación de STENT para endoprótesis coronaria).

Colocación de endoprótesis coronaria (STENT): Está indicado como terapia adyuvante en la prevención de trombosis subagudas posteriores a la colocación de STENT, en combinación con ácido acetilsalicílico.

Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: En esta población de pacientes, clopidogrel ha demostrado reducir la tasa de mortalidad de todas las causas y la ocurrencia del punto final combinado de muerte, re-infarto o evento vascular cerebral isquémico.

Este beneficio no se conoce que suceda en pacientes que reciben angioplastía primaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral y con dosis repetidas de 75 mg se alcanza la concentración plasmática máxima después de una hora. El clopidogrel es extensamente metabolizado en el hígado; la sustancia de origen se inactiva y alcanza concentraciones plasmáticas por debajo del límite de cuantificación.

Su principal metabolito, que también es inactivo, es un derivado carboxílico, el cual representa cerca del 85% del compuesto circulante en plasma. No se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco. El clopidogrel y su principal metabolito se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas (98 y 94% respectivamente). La unión es no saturable in vitro por arriba de la concentración de 100 mcg/ml. La administración con alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad. La cinética de los principales metabolitos es lineal (las concentraciones plasmáticas se incrementan en proporción con la dosis) en el rango de dosis comprendido entre 50 y 150 mg de clopidogrel.

La absorción es por lo menos del 50% (basado en la excreción urinaria de los principales metabolitos). La vida media del principal metabolito circulante es de 8 horas después de administración tanto única como repetida.

Eliminación: Después de una dosis oral de clopidogrel radiomarcado en humanos, se excreta aproximadamente el 50% por orina y 46% por heces en un intervalo de 120 horas después de la administración del fármaco.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos: Las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos son significativamente más elevadas en ancianos (mayores de 75 años) comparativamente con voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, esos niveles plasmáticos más elevados no fueron asociados con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg/día, los niveles séricos del principal metabolito fueron menores en sujetos con insuficiencia renal grave (con depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) comparados con sujetos sanos y con pacientes con insuficiencia renal moderada (con depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min). No obstante, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del sangrado fue similar a aquella observada en sujetos sanos que recibieron 75 mg/día de clopidogrel. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Raza y género: No existen diferencias significativas en los tiempos de sangrado.

Farmacodinamia: Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Las plaquetas tienen una participación establecida en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica y en los eventos trombóticos. Diversos medicamentos inhibidores de la agregación plaquetaria han demostrado que disminuyen la morbilidad de eventos en personas con enfermedad aterosclerótica cardiovascular establecida, manifestada por la disminución en eventos vasculares cerebrales, ataques isquémicos transitorios, infarto al miocardio o necesidad de angioplastía o de revascularización. El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor plaquetario y la subsecuente activación del complejo GPIIb-IIIa, mediada por el ADP, con lo cual se inhibe la agregación plaquetaria. Para producir la inhibición de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel, sin embargo, no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes al ADP, al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por liberación de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa. El clopidogrel modifica irreversiblemente el receptor plaquetario al ADP; en consecuencia, las plaquetas expuestas al fármaco son afectadas durante todo su periodo de vida.

La función plaquetaria normal se recupera cuando ocurre el recambio de las plaquetas (aproximadamente a los 7 días). La inhibición de la agregación plaquetaria es dosis-dependiente y puede observarse a las 2 horas después de la administración oral. Clopidogrel a dosis de 75 mg/día produce inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; la inhibición se incrementa progresivamente y alcanza un nivel de estabilidad entre los días 3 y 7. En el nivel estable, el porcentaje promedio de inhibición con la dosis de 75 mg/día, oscila entre el 40 y el 60%.

La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornan gradualmente a los valores basales, de manera gradual, dentro de los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento. La eficacia de clopidogrel en la prevención de los eventos isquémicos vasculares ha sido evaluada en un estudio doble-ciego comparativo con ácido acetilsalicílico (Estudio CAPRIE).

Dicho estudio incluyó a 19,185 pacientes con aterotrombosis establecida o con historia de aterotrombosis manifestada por infarto al miocardio, EVC isquémica o enfermedad arterial periférica establecida; los pacientes tuvieron seguimiento de 1 a 3 años.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos comparado con ácido acetilsalicílico, con una reducción del riesgo especialmente significativa para el infarto al miocardio (reducción relativa del riesgo: 19.2%).

Un estudio recientemente publicado (Estudio CURE) prospectivo, aleatorio, doble-ciego y controlado con placebo, en el que se administró clopidogrel concomitantemente con ácido acetilsalicílico a 12,562 pacientes con síndrome coronario agudo (pacientes con alto riesgo de eventos vasculares, con angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST), demostró disminuir el riesgo de eventos vasculares en un 20%, tales como angina refractaria, EVC isquémica y muerte, así como disminución de la insuficiencia cardiaca o procedimientos de revascularización dentro del hospital. Hay evidencias de que existen amplios beneficios con el tratamiento concomitante con AAS más clopidogrel en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (angioplastía con o sin implantación de un stent) tal y como quedó demostrado en un estudio reciente (PCI-CURE). Este estudio analizó el subgrupo de pacientes del estudio CURE sometidos a intervención coronaria percutánea; los resultados mostraron una reducción del 30% del riesgo de muerte, infarto del miocardio o necesidad de revascularización urgente del vaso involucrado, dentro de los 30 días siguientes al procedimiento (clopidogrel 8.8% vs. placebo 12%). Se observó también una disminución en el uso de inhibidores de glicoproteínas IIb-IIIa. En pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación de segmento ST, la seguridad y la eficacia de clopidogrel han sido evaluadas en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, a doble-ciego: CLARITY y COMMIT. El estudio CLARITY incluyó 3,491 pacientes que presentaron, dentro de las 12 horas del comienzo, un IM con elevación del segmento ST y que se tenía planeado el inicio de terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (300 mg de dosis de carga, seguido por 75 mg/día, n = 1,752) o placebo (n = 1,739), ambos en combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguido por 75 a 162 mg/día) un agente fibrinolítico y, cuando resultó apropiado, se administró heparina. Los pacientes tuvieron un seguimiento durante 30 días. El objetivo primario fue el conjunto del grado de oclusión arterial relacionada con un infarto, en el angiograma antes del egreso, o muerte, o IM recurrente previo a la angiografía coronaria. Para los pacientes a los que no se efectuó angiografía, el objetivo final primario fue la muerte o infarto del miocardio recurrente para el día 8 o alta del hospital. La población de pacientes incluyó 19.7% de mujeres y 29.2% = 65 años. Un total del 99.7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina específica: 68.7%, fibrina no específica: 31.1%), 89.5% heparina, 78.7% betabloqueadores, 54.7% inhibidores de la ECA, y 63% estatinas. Quince por ciento (15%) de los pacientes del grupo con clopidogrel y 21.7% del grupo con placebo alcanzaron el objetivo final primario, representando una reducción absoluta del 6.7% y un 36% en reducción de cociente de probabilidades de clopidogrel (95% CI: 0.53, 0.76; p < 0,001).

Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos preespecificados incluyendo las edades y género de los pacientes, ubicación del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina usada. El estudio COMMIT de diseño factorial 2x2, incluyó 45,852 pacientes que presentaron dentro de las 24 horas del comienzo de los síntomas sugestivos de IM con anormalidades de ECG (i.e. elevación ST, depresión ST o bloqueo completo de rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n = 22,961) o placebo (n = 22,891) en combinación con AAS (162 mg/día), durante 28 días o hasta el alta del hospital. Los objetivos finales combinados primarios fueron muerte por cualquier causa, y la primera ocurrencia de reinfarto, evento vascular cerebral o muerte.

La población incluyó 27.8% mujeres, 58.4% pacientes = 60 años (26% = 70 años), y 54.5% pacientes que recibieron fibrinolíticos. Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p = 0,029), y el riesgo relativo de combinación de reinfarto, evento vascular cerebral o muerte por un 9% (p = 0,002). Este beneficio fue consistente entre edades, género y con o sin fibrinolíticos y se observó durante las primeras 24 horas.

CONTRAINDICACIONES: Clopidogrel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a clopidogrel o a cualquiera de los componentes de la fórmula. Clopidogrel también está contraindicado en aquellos pacientes con sangrado patológico activo como, por ejemplo, úlcera péptica y hemorragia intracraneal.

También clopidogrel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa y durante la lactancia materna.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se han realizado estudios de reproducción en ratas con dosis de clopidogrel de 500 mg/kg/día y en conejos con dosis hasta de 300 mg/kg/día. Dichas pruebas no han evidenciado ningún efecto en fertilidad o daño fetal. En humanos no existen estudios adecuados y bien controlados durante el embarazo.

En consecuencia, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, el clopidogrel solamente deberá utilizarse en el embarazo si a criterio del médico, el fármaco resulta claramente necesario.

Lactancia: Los estudios efectuados llevados a cabo en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche materna; sin embargo, no se conoce si el fármaco es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana y en virtud al potencial de eventos adversos serios en niños lactando, se deberá decidir si se suspende la lactancia o si se discontinúa el fármaco, tomando en cuenta una profunda evaluación del riesgo/beneficio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42,000 pacientes, incluyendo más de 9,000 pacientes tratados durante un año o más. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se analizan a continuación.

Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, género o raza.

Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE, la incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como con AAS fue del 9.3%. La incidencia de los casos severos fue del 1.4% para clopidogrel y del 1.6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2.0% y requirió hospitalización en un 0.7%. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes fueron del 2.7 y 1.1%, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo que recibía clopidogrel, en comparación con AAS (7.3% versus 6.5%). Sin embargo, la incidencia de los eventos adversos severos reportados fue similar en ambos grupos de tratamiento (0.6% versus 0.4%). Los eventos adversos sobre los que se informó con mayor frecuencia en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura/equimosis/hematoma y epistaxis.

Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival).

La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0.4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0.5% en pacientes que recibieron AAS. En el estudio CURE, la administración de clopidogrel + AAS en comparación con placebo + AAS, no se asoció a un incremento estadístico del riesgo de sangrados con amenaza de muerte (porcentaje de eventos 2.2% vs. 1.8%) o de sangrados mortales (0.2% vs. 0.2%) pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente superior con clopidogrel + AAS: sangrados mayores sin riesgo de muerte (1.6% clopidogrel + AAS vs. 1.0% placebo + AAS), principalmente gastrointestinales y en los lugares de punción y sangrados menores (5.1% clopidogrel + AAS vs. 2.4% placebo + AAS). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0.1% en ambos grupos. El porcentaje de eventos de sangrados mayores para clopidogrel + AAS fue dosis dependiente respecto a AAS (< 100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; > 200 mg: 4.9%), igual que lo ocurrido con los eventos de sangrados mayores para placebo + AAS (< 100 mg: 2.0%; 100-200 mg: 2.3%; > 200 mg: 4.0%). El riesgo de sangrados (con riesgo de muerte, mayores, menores, otros) disminuyó durante el curso del estudio 0-1 meses [clopidogrel: 599/6,259 (9.6%); placebo: 413/6,303 (6.6%)], 1-3 meses [clopidogrel: 276/6,123 (4.5%); placebo: 144/6,168 (2.3%)], 3-6 meses [clopidogrel: 228/6,037 (3.8%); placebo: 99/6,048 (1.6%)], 6-9 meses [clopidogrel: 162/5,005 (3.2%); placebo 74/4,972 (1.5%)], 9-12 meses [clopidogrel: 73/3,841 (1.9%); placebo: 40/3,844 (1.0%)]. En pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de bypass aorto-coronario, no hubo excesos en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4.4% clopidogrel + AAS vs. 5.3% placebo + AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento dentro de los 5 días previos a cirugía de injerto de bypass coronario, el porcentaje de eventos fue del 9.6% para clopidogrel + AAS, y del 6.3% para placebo + AAS. En CLARITY, la incidencia de sangrado mayor fue similar entre los grupos (1.3% versus 1.1% para los grupos de clopidogrel + AAS y el de placebo + AAS, respectivamente). Esto fue consistente entre los subgrupos de pacientes definidos por las características de línea basal y tipo de terapia fibrinolítica o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal (0.8% versus 0.6% en el grupo de clopidogrel + AAS y el grupo de placebo + AAS, respectivamente) y la hemorragia intracraneal (0.5% versus 0.7% en el grupo de clopidogrel + AAS y el grupo de placebo + AAS, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos. En COMMIT, la frecuencia general de sangrado mayor no cerebral o sangrado cerebral fue bajo y similar en ambos grupos (0.6% versus 0.5% en los grupos clopidogrel + AAS y de placebo + AAS, respectivamente).

Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE, se observó neutropenia grave (< 0.45 x 10 9/L) en 4 pacientes (0.04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes (0.02%) del grupo AAS. Dos de los 9,599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9,586 pacientes que recibieron AAS presentaron cifras de neutrófilos de cero. Ocurrió un caso de anemia aplásica durante el tratamiento con clopidogrel.

La incidencia de trombocitopenia grave (< 80 x 10 9/L) fue del 0.2% para clopidogrel y del 0.1% para AAS. En CURE y CLARITY, la cantidad de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos. Otras reacciones adversas medicamentosas, clínicamente relevantes, recopiladas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT con una incidencia = 0.1%, así como todas las reacciones adversas medicamentosas relevantes, se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Su incidencia se define utilizando las siguientes convenciones: frecuente/habitual (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100), raras (> 1/10,000, < 1/1,000).

Trastornos del sistema nervioso central y periférico: Poco frecuentes: cefalea, mareos y parestesia. Raros: vértigo.

Trastornos del sistema gastrointestinal: Frecuentes: diarrea, dolor abdominal y dispepsia. Poco frecuentes: náuseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómitos, úlcera gástrica y úlcera duodenal.

Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación: Poco frecuentes: aumento del tiempo de sangrado y disminución de plaquetas.

Trastornos de la piel y faneras: Poco frecuentes: erupciones cutáneas y prurito.

Trastornos leucocitarios y de sistema retículo endotelial (RES): Poco frecuentes: leucopenia, disminución de neutrófilos y eosinofilia.

Experiencia post-comercialización: La reacción más frecuente fue el sangrado y los informes se presentaron principalmente durante el primer mes de tratamiento.

Sangrado: Se ha informado sobre algunos casos con desenlace fatal, especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal; se han informado sobre algunos casos graves de sangrado cutáneo (púrpura), sangrado músculo esquelético (hemartrosis, hematoma), sangrado ocular (conjuntival, ocular, retiniano), epistaxis, sangrado por el tracto respiratorio como hemoptisis, hemorragia pulmonar, hematuria y hemorragia de herida quirúrgica; asimismo se han agregado casos graves de hemorragia en pacientes que tomaban concomitantemente clopidogrel y ácido acetilsalicílico o clopidogrel, ácido acetilsalicílico y heparina. Además de la experiencia obtenida de los estudios clínicos, se ha informado espontáneamente sobre las siguientes reacciones adversas. Dentro de cada clase de sistema de órganos (clasificación MedDRA), se han clasificado en función de la frecuencia: muy raras, corresponde a < 1/10,000.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Muy raros: púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), 1/200,000 pacientes expuestos, trombocitopenia grave (recuento de plaquetas = 30 x 10 9/L), granulocitopenia, agranulocitosis, anemia, anemia aplásica/pancitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico: Muy raros: reacciones anafilactoides, enfermedad del suero.

Trastornos psiquiátricos: Muy raros: confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso: Muy raros: trastornos del gusto.

Trastornos vasculares: Muy raros: vasculitis, hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos, y mediastinales: Muy raros: broncoespasmo, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales: Muy raros: colitis incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica, pancreatitis, estomatitis.

Trastornos hepatobiliares: Muy raros: hepatitis, insuficiencia hepática aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raros: angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), rash eritematoso o maculopapular, urticaria, eccema y líquen plano.

Trastornos musculoesqueléticos del tejido conectivo y óseo: Muy raros: artralgias, artritis, mialgia.

Trastornos renales y urinarios: Muy raros: glomerulonefritis.

Trastornos generales y en el sitio de administración: Muy raros: fiebre.

Pruebas de laboratorio: Muy raras: pruebas anormales de función hepática, incremento de la creatinina sérica.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Cuando fue administrado clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas en dosis superiores a 77 mg/kg/día no hubo evidencias de efectos carcinogénicos.

El clopidogrel no demostró efectos de genotoxicidad en la prueba in vivo de micronúcleos por vía oral en ratón ni en pruebas in vitro tales como prueba de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocitos de rata, ensayo de mutación genética en fibroblastos de hámster chino y análisis de cromosomas en metafase en linfocitos humanos. Tampoco se observó que el clopidogrel presentara efecto alguno sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de 400 mg/kg/día. Administrando dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y de hasta 300 mg/kg/día en conejos, se observó que el clopidogrel no tuvo efecto teratogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Warfarina: No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con warfarina debido a que puede incrementar la intensidad del sangrado.

Inhibidores de la glucoproteína Ilb/IIIa: Clopidogrel deberá administrarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía u otras patologías, y en pacientes a los que se les administra concomitantemente clopidogrel con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa.

Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente la extensión del tiempo de sangrado inducido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico, que conlleve un incremento del riesgo del sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución. Sin embargo, se han administrado AAS y clopidogrel concomitantemente hasta por un año.

Heparina: En un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un incremento del riesgo de sangrado. Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: Se evaluó la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrina o no fibrina específicos, y heparinas en pacientes con infarto agudo del miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar al observado cuando se administran concomitantemente agentes trombolíticos y heparinas concomitantemente con AAS. De cualquier manera, el uso concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos debe llevarse a cabo con precaución.

Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINE´s, no está claro actualmente si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE´s. En consecuencia, la administración de clopidogrel y AINE´s, incluyendo Inhibidores de la COX-2, deberá realizarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes: Se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica significativas al administrar conjuntamente clopidogrel con atenolol o nifedipina, o ambos en combinación de atenolol y nifedipina. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. No se observó modificación en la farmacocinética de digoxina o teofilina por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel. Los datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que el metabolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P-450 2C9. Este hecho podría conducir al incremento de los niveles plasmáticos de medicamentos, tales como fenitoína y tolbutamida y los AINEs, que son metabolizados por el citocromo P-450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse concomitantemente con clopidogrel en forma segura. Aparte de la información descrita anteriormente sobre interacciones medicamentosas específicas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros fármacos administrados comúnmente a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en estudios clínicos con clopidogrel recibieron una variedad de medicación concomitante, incluyendo diuréticos, beta bloqueadores, Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA), antagonistas del calcio, medicamentos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo a la insulina), antiepilépticos, terapia hormonal sustitutiva y antagonistas del GP llb/llla, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha, con la administración de clopidogrel no se ha descrito alteración alguna en pruebas de laboratorio, con excepción de lo ya anotado en reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES: Cuando se sospeche sangrado y efectos indeseables hematológicos se deberán realizar biometría hemática y otros estudios de laboratorio apropiados, debido al riesgo de que estas alteraciones clínicas se presenten durante el curso del tratamiento.

De la misma manera que otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel debe ser utilizado con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado de origen traumático, quirúrgico u otras condiciones patológicas así como en aquellos pacientes que se encuentren bajo tratamiento con AAS, antiinflamatorios no esteroideos incluyendo a los inhibidores de la COX-2, heparina, inhibidores de la GP IIb/IIIa, o trombolíticos. Si el paciente requiere cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, clopidogrel deberá ser suspendido 7 días antes del acto quirúrgico.

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes en caso de presentar signos de sangrado, inclusive oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o después de procedimientos cardiacos invasivos o cirugía. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con warfarina ya que se incrementa la intensidad del sangrado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y debe ser usado con precaución en pacientes con lesiones que tengan propensión al sangrado (particularmente gastrointestinal o intraocular). Se debe advertir al paciente que mientras se encuentre en tratamiento con clopidogrel, cualquier sangrado puede tener mayor duración que la habitual. El paciente deberá informar al médico o al odontólogo que está bajo tratamiento con clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica, así como antes de iniciar tratamiento con otros medicamentos. Muy raramente han sido reportados casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) posterior al inicio del uso de clopidogrel, en algunos casos después de una corta exposición.

Se caracterizan por anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia asociada con alteraciones neurológicas, fiebre o disfunción renal. La PTT es una alteración potencialmente fatal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis (recambio de plasma). La experiencia con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal severa es limitada, por lo que debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes. Clopidogrel deberá manejarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática severa o en quienes puedan presentar diátesis hemorrágica. La seguridad de la coadministración del clopidogrel con warfarina no ha sido establecida. Debido al riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos dos medicamentos debe realizarse con precaución.

Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales tales como AAS y AINE´s deben ser utilizados con precaución en pacientes que reciben clopidogrel. En pacientes con ataque isquémico transitorio o evento vascular cerebral que se encuentran con un alto riesgo de un evento recurrente, la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel ha demostrado incrementar la frecuencia de sangrados mayores, por lo que esta combinación debe ser considerada con precaución fuera de situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser de beneficio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis de clopidogrel es de una tableta de 75 mg al día, con o sin alimentos.

En la prevención de eventos trombóticos subagudos posteriores a la colocación de STENT coronario, la dosis a emplear es de 75 mg administrados por vía oral una vez al día en combinación con ácido acetilsalicílico.

Algunos estudios recomiendan una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg el primer día, continuando con dosis de 75 mg al día a largo plazo, hasta por 12 meses.

En la prevención de eventos vasculares en pacientes con síndrome coronario agudo, como angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST, la administración de 75 mg al día de clopidogrel, después de una dosis de carga única de 300 mg y adicionado a la terapia estándar de ácido acetilsalicílico (75-325 mg al día).

Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: Clopidogrel debe administrarse como una dosis diaria única de 75 mg iniciada con o sin dosis de carga de 300 mg, en combinación con AAS, y con o sin trombolíticos.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la eficacia y seguridad en personas menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis de clopidogrel puede producir prolongación del tiempo de sangrado y complicaciones subsecuentes de sangrado.

Debe ser considerada una terapia apropiada, si se observa sangrado.

Si se requiere corrección a la prolongación del tiempo de sangrado, la transfusión de plaquetas puede revertir el efecto del clopidogrel.

No se ha encontrado antídoto específico.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 14, 28, 30, 56 o 100 tabletas de 75 mg.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta
requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. El uso de este medicamento
durante el embarazo y la lactancia queda bajo
responsabilidad del médico.
No se use en la lactancia.

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