FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada gragea contiene:

Estrógenos conjugados de origen vegetal 0.300, 0.625, 0.900 y 1.250 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: C.E.S.* está indicado en la terapia de reemplazo hormonal de la deficiencia estrogénica originada por evolución natural y/o inducida quirúrgicamente.

Las indicaciones incluyen (1) síntomas vasomotores asociados a la perimenopausia; (2) prevención y tratamiento de la osteoporosis asociada a deficiencia estrogénica; (3) vaginitis atrófica y/o senil, craurosis vulvar con o sin prurito, uretritis atrófica; (4) disminución del riesgo de cardiopatía coronaria y su mortalidad en mujeres posmenopáusicas; (5) hipogonadismo o hipoestrogenismo femenino.

C.E.S.* también está indicado en amenorrea, insuficiencia ovárica primaria, sangrado uterino anormal debido a un desbalance hormonal en ausencia de patología orgánica, como en fibrosis submucosa y cáncer uterino; también se utiliza como paliativo en cáncer prostático progresivo e inoperable y cáncer de mama.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: C.E.S.* está formulado con una mezcla natural de estrógenos conjugados de origen vegetal (soya) que contienen las sales sódicas de ésteres sulfatados hidrosolubles de estrona, equilina, 17-alfa-dihidroequilina, 17-alfa-estradiol, equinelina y 17-alfa-dihidroequilenina.

Los efectos farmacológicos de C.E.S.* son semejantes a los de los estrógenos endógenos. Son responsables de múltiples efectos en la fisiología de la mujer:

Efectos somáticos: Participan en el desarrollo y funcionamiento del sistema reproductor femenino (promueven el crecimiento y desarrollo de la vagina, útero, trompas de falopio y glándulas mamarias), mantenimiento del tono y elasticidad de las estructuras urogenitales y de las características sexuales secundarias en la mujer (crecimiento del vello axilar y púbico, pigmentación de la aréola, pezón y genitales).

Los estrógenos también afectan la liberación de las gonadotropinas hipofisiarias. C.E.S.* participa en el restablecimiento o mantenimiento de la mucosa genitourinaria, por lo que corrige las alteraciones atróficas posmenopáusicas.

Efectos cardiovasculares y sobre el metabolismo de lípidos: C.E.S.* aumenta las concentraciones séricas del HDL-colesterol y disminuye las concentraciones de LDL-colesterol, triglicéridos y lipoproteína A (LpA). Además, favorece la circulación, disminuye la presión arterial, reduce la viscosidad sanguínea e incrementa la fibrinólisis.

Estas acciones intervienen en la protección cardiovascular y explican los efectos benéficos de C.E.S* para disminuir el riesgo de cardiopatía coronaria en la mujer posmenopáusica. Asimismo, C.E.S.* alivia los bochornos, diaforesis y retención hídrica, característicos de la perimenopausia.

Efectos metabólicos óseos: Indirectamente, los estrógenos contribuyen en la formación y modelamiento de la estructura ósea, provoca cambios en las epífisis de los huesos largos para el crecimiento en la pubertad; C.E.S.* afecta el metabolismo del calcio y fósforo. En estados de deficiencia prolongada de estrógenos como ocurre en el climaterio, la administración de C.E.S.* modifica los cambios óseos degenerativos y previene la osteoporosis.

Efectos sobre el sistema nervioso: Los estrógenos también afectan los aspectos psicológicos y emocionales de la conducta femenina. El aumento de los niveles estrogénicos durante el ciclo menstrual provoca una sensación de bienestar y vigor en la mujer. En el periodo posmenopáusico, después de la disminución de la producción endógena de estrógenos, la administración de C.E.S.* alivia los síntomas comunes que presentan las mujeres en esta etapa, como son ansiedad, depresión, irritabilidad, cefalea, vértigo y escalofríos.

Estudios recientes informan que la terapia con C.E.S.* previene la pérdida de memoria y el deterioro de las funciones mentales superiores (abstracción, juicio y raciocinio) en pacientes con demencia de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Efectos sobre la menstruación: Los estrógenos participan en forma importante en el ciclo menstrual normal y el nivel se eleva durante la primera mitad del ciclo; la disminución de la actividad estrogénica al final del ciclo menstrual, junto con el cese de la secreción de progesterona, originan la menstruación. C.E.S.* corrige la deficiencia estrogénica del hipogonadismo e induce la maduración orgánica y funcional del aparato reproductor femenino.

Los estrógenos conjugados de origen vegetal y presentes en C.E.S.* son bien absorbidos en el tracto gastrointestinal debido a su naturaleza hidrosoluble. La respuesta en los tejidos ocurre al ingresar a la célula y subsecuentemente al interior del núcleo, donde se produce el RNA específico para la síntesis de proteínas. Su metabolismo e inactivación ocurre principalmente en el hígado y algunos estrógenos son excretados a través de la bilis, sin embargo, son nuevamente absorbidos en el intestino y regresan al hígado mediante el sistema circulatorio. Debido a su naturaleza fuertemente ácida, son ionizados en los líquidos orgánicos y finalmente eliminados por el riñón, en donde su reabsorción tubular es mínima.

CONTRAINDICACIONES: Disfunción o enfermedad hepática activa, especialmente de tipo obstructivo; sangrado uterino de origen desconocido; mujeres con antecedentes de cáncer de mama o endometrial, accidente cerebrovascular, trombosis coronaria, tromboflebitis o enfermedad tromboembólica; presencia de migraña clásica; pérdida parcial o completa de la visión o diplopía debida a enfermedad vascular oftálmica; sospecha de embarazo. La hiperplasia endometrial es una contraindicación para la terapia con C.E.S.* si no se acompaña de progestágenos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: C.E.S.* no debe emplearse durante el embarazo; no existe ninguna indicación para su manejo en esta condición. El uso de C.E.S.* durante el embarazo puede incrementar el riesgo de anormalidades genitales no malignas en el feto masculino o femenino. C.E.S.* puede excretarse por la leche materna y no se recomienda su administración en madres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos con estrógenos han sido reportados específicamente con el empleo de anticonceptivos orales, no así con la terapia con C.E.S.* (estrógenos conjugados de origen vegetal) en la fase posmenopáusica. Entre los eventos adversos que pueden presentarse se incluyen manifestaciones gastrointestinales (náusea, anorexia, vómito, dolor abdominal, meteorismo, ictericia colestásica), genitourinarias (retención de sodio y agua, edema, sangrado genital franco o goteo, hiperplasia endometrial y reactivación de endometriosis), endocrinas y metabólicas (aumento de peso, tumefacción mamaria, hiperglucemia y disminución de la tolerancia a la glucosa), nerviosas (cefalea, incremento o disminución de la libido, depresión, nerviosismo, vértigo, fatiga e irritabilidad), dermatológicas (rash, cloasma, prurito, pigmentación de la piel, pérdida de cabello, eritema nodoso y eritema multiforme), cardiovasculares (hipertensión arterial). Aunque no hay evidencia con el empleo de C.E.S*, los estrógenos utilizados como anticonceptivos se han relacionado con tromboflebitis, embolismo pulmonar, trombosis cerebral, coronaria y retinal, así como neuritis óptica. Su empleo en varones puede originar ginecomastia, impotencia y feminización.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagénesis y carcinogénesis: Con la administración de estrógenos por tiempo prolongado, se ha observado en algunas especies animales un aumento en la frecuencia de carcinoma de mama, cuello uterino, vagina e hígado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La rifampicina puede disminuir la actividad de C.E.S.* durante su uso concomitante. Este efecto ha sido atribuido al aumento del metabolismo de los estrógenos, por una inducción de enzimas en los microsomas hepáticos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado alteraciones en las pruebas de coagulación, principalmente un aumento en la protrombina y factores VII, VIII, IX y X, aunque no se conoce el mecanismo por el cual ocurren. El tratamiento con C.E.S.* puede ocasionar falsas lecturas en pruebas de funcionamiento hepático o endocrino, a menos que la terapia haya sido suspendida de dos a cuatro meses antes.

PRECAUCIONES GENERALES: Se deben realizar pruebas de función hepática cuando se sospeche enfermedad hepática. En el caso de que se presente sangrado uterino anormal durante la terapia, debe investigarse mediante aspiración y biopsia para descartar la posibilidad de malignidad endometrial o uterina. Asimismo, ante la presencia de dolor súbito con posible origen uterino o elevación de la presión arterial en pacientes previamente normotensos, debe suspenderse la administración de C.E.S.*. Debido a que la terapia puede provocar retención de líquidos y sodio, debe tenerse especial atención en pacientes con alteraciones cardiacas, renales, epilepsia y asma. De igual forma, los pacientes diabéticos deben ser estrechamente vigilados durante el tratamiento con C.E.S*.

Se ha reportado una asociación entre la terapia de reemplazo hormonal y un aumento del riesgo de carcinoma endometrial. Sin embargo, los estudios carecen de información precisa sobre factores de riesgo intrínseco, como el estado hormonal previo al tratamiento y el modo de administración de los estrógenos. Aunque no es posible establecer una relación causa-efecto con los datos disponibles al momento, debe tenerse presente la posibilidad.

Se ha sugerido, aunque nunca confirmado, un posible aumento en la frecuencia de cáncer de mama en mujeres bajo tratamiento con altas dosis de estrógenos o por tiempo prolongado.

El médico tratante debe revisar periódicamente esta posibilidad e instruir a la paciente en el autoexamen de las mamas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento con C.E.S.*, la paciente debe someterse a un examen clínico completo, incluyendo presión arterial, examen mamario y Papanicolaou. A los 6 meses de tratamiento, se sugiere evaluar nuevamente a la paciente y así sucesivamente con revisiones anuales.

La dosificación depende de la indicación y puede seguirse una administración cíclica (tres semanas de tratamiento seguidos de una semana de descanso) o continua:

Síntomas vasomotores en la perimenopausia: La dosis promedio es de 0.625 mg diarios, ajustando la dosis entre 0.300 mg y 1,250 mg según la severidad de los síntomas y respuesta individual. Si la paciente continúa menstruando, la administración debe iniciarse a partir del quinto día del inicio del sangrado; si la paciente no ha menstruado en los últimos dos meses o más, la administración se inicia arbitrariamente.

Prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: La dosis habitual es 0.625 mg diarios.

Vaginitis atrófica y/o senil, craurosis vulvar y uretritis atrófica: La dosis promedio es de 0.625 mg diarios, ajustando la dosis entre 0.300 mg y 1,250 mg según la severidad de los síntomas y respuesta del paciente.

Disminución del riesgo de cardiopatía coronaria en mujeres posmenopáusicas: La dosis habitual es 0.625 a 1,250 mg diarios.

Hipoestrogenismo: La dosis debe ser individualizada para alcanzar la maduración sexual y somática en el hipogonadismo; se pueden emplear desde 0.300 mg hasta 2,500 mg diarios.

Amenorrea: Para reproducir el patrón hormonal del ovario, se inicia un régimen cíclico con 2,500 mg a 7,500 mg diarios en dosis divididas durante 20 días. Durante los últimos 5 días de tratamiento, debe añadirse un progestágeno oral.

Carcinoma mamario (como paliativo en mujeres posmenopáusicas con enfermedad progresiva inoperable o resistente a la radiación): La dosis sugerida es 10 mg tres veces al día por un mínimo de 3 meses.

Carcinoma prostático (como paliativo cuando la castración no es posible o ha fracasado): La dosis recomendada es 1,250 mg a 2,500 mg tres veces al día. Debe valorarse la efectividad del tratamiento con la determinación de fosfatasa y mejoría sintomática del paciente.

La adición de un progestágeno o andrógeno durante la administración de C.E.S.*, puede evitar la sobreestimulación de los tejidos mamarios y endometriales, y así reducir el riesgo de hiperplasia endometrial que puede ocurrir con el uso de estrógenos. Se sugiere administrar el progestágeno durante 10-14 días del ciclo, salvo en pacientes sin útero que no lo requieren, ya que no tienen riesgo de hiperplasia endometrial.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Dosis excesivas pueden provocar náusea, vómito, dolor abdominal, cefalea, vértigo y malestar general. En caso de sobredosificación, se recomienda lavado gástrico para eliminar el medicamento ingerido y medidas para corregir la sintomatología.

PRESENTACIONES: Caja con frasco con 21, 28 y 42 grageas de 0.300 mg, 0.625 mg, 0.900 mg y 1,250 mg de estrógenos conjugados de origen vegetal.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente entre 15 y 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

LABORATORIOS GROSSMAN, S. A.

Reg. Núm. 300M2000, SSA IV

BEAR-03361201964/RM2004