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AVELOX

Tabletas

PRESENTACIONES: Caja con 5 y 7 tabletas de 400 mg.

PRESENTACIONES: Caja con 5 y 7 tabletas de 400 mg.

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Rubros de la IPPA

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de moxifloxacino equivalente a

de moxifloxacino

400 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

AVELOX® Tabletas está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas causadas por cepas sensibles:

• Infecciones de las vías respiratorias:

– Exacerbación aguda de bronquitis crónica.

– Neumonía adquirida en la comunidad (NAC), incluyendo las causadas por cepas multirresistentes.

– Rinosinusitis bacteriana aguda.

• Infecciones no complicadas de la piel y sus estructuras

• Enfermedad inflamatoria pélvica no complicada (por ejemplo, infecciones del aparato genital femenino superior, incluyendo salpingitis y endometritis).

• Infecciones complicadas de la piel y sus estructuras (incluyendo infecciones del pie diabético).

• Infecciones intraabdominales complicadas (incluyendo infecciones polimicrobianas como abscesos).

Se deben considerar las recomendaciones oficiales sobre el empleo apropiado de antibacterianos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Quinolonas antibacterianas, fluoroquinolonas.

Código ATC: J01MA 14

Mecanismo de acción: Moxifloxacino es un antibiótico derivado de la 8-metoxi-fluoroquinolona con un amplio espectro y acción bactericida. Moxifloxacino tiene actividad in vitro frente a una amplia gama de microorganismos grampositivos y gramnegativos, anaerobios, bacterias acidorresistentes y otros atípicos por ejemplo, especies de Chlamydia spp, Mycoplasma spp y Legionella spp.

La acción bactericida se debe a la interferencia con las topoisomerasas II y IV. Las topoisomerasas son enzimas esenciales que controlan la topología del ADN y colaboran en la replicación, separación y transcripción del ADN.

Moxifloxacino posee una acción bactericida dependiente de la concentración. Las concentraciones bactericidas mínimas son generalmente similares a las concentraciones inhibitorias mínimas.

Moxifloxacino es eficaz contra bacterias resistentes a ß-lactámicos y macrólidos. En estudios en modelos animales infectados, ha demostrado tener gran actividad antimicrobiana in vivo.

Resistencia: Los mecanismos de resistencia que inactivan penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas no interfieren en la actividad antibacteriana de moxifloxacino. No hay resistencia cruzada entre moxifloxacino y estos fármacos. Hasta la fecha no se ha observado resistencia mediada por plásmidos.

Al parecer, el radical C8-metoxi contribuye a la mayor actividad y menor selección de mutantes resistentes de las bacterias grampositivas, en comparación con el radical C8-H. La presencia del sustituyente voluminoso bicicloamino en la posición C-7 evita el eflujo activo, un mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas.

En estudios in vitro se ha demostrado que la resistencia a moxifloxacino se desarrolla lentamente mediante mutaciones multifásicas. Se ha demostrado una frecuencia de resistencia muy baja (10-7-10-10). La exposición continua de microorganismos a concentraciones inferiores a la CIM de moxifloxacino sólo mostraron un pequeño aumento de los valores de CIM.

Se ha observado resistencia cruzada entre las quinolonas; sin embargo, algunos microorganismos grampositivos y anaerobios resistentes a otras quinolonas son sensibles a moxifloxacino.

Efecto sobre la flora intestinal humana: En dos estudios con voluntarios se observaron los siguientes cambios en la flora intestinal después de la administración oral de moxifloxacino: disminuyó el número de E. coli, Bacillus ssp, Bacteroides vulgatus, enterococos, Klebsiella ssp así también disminuyó la de los anaerobios Bifidobacterium, Eubacterium y Peptostreptococcus. Estos cambios se normalizaron después de dos semanas. No se detectó la toxina de Clostridium difficile.

Datos de sensibilidad in vitro:

Sensible

Intermedia

Resistente

Bacterias grampositivas

Gardnerella vaginalis

Streptococcus pneumoniae* incluidas las cepas multirresistentes [MDRSP] incluidas las cepas conocidas como PRSP (S. pneumoniae resistente a penicilinas) y las resistentes a dos o más de los antibióticos siguientes: penicilina (CIM ≥ 2 µg/ml), cefalosporinas de 2ª generación (por ejemplo, cefuroxima), macrólidos, tetraciclinas y trimetoprima/sulfametoxazol

Streptococcus pyogenes (grupo A)*

Grupo Streptococcus milleri (S. anginosus*, S. constellatus* y S. intermedius*)

Grupo Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguis, S. salivarius, S. thermophilus, S. constellatus)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae

Staphylococcus aureus (cepas sensibles a la meticilina)*

Staphylococcus aureus (cepas resistentes a meticilina/ofloxacino)+

Cepas de estafilococos coagulasa negativos (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) sensibles a meticilina

Cepas de estafilococos coagulasa negativo (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) resistentes a meticilina

Enterococcus faecalis* (sólo cepas sensibles a vancomicina, gentamicina)

Enterococcus avium*

Enterococcus faecium*

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

+ AVELOX® no se recomienda para el tratamiento de infecciones por S. aureus resistentes a meticilina (SARM). En caso de sospecha o confirmación de infección debido a SARM, se debe iniciar el tratamiento con un agente antibacteriano adecuado.

Sensible

Intermedia

Resistente

Bacterias gramnegativas

Haemophilus influenzae (incluidas las cepas ß-lactamasa positivas y negativas)*

Haemophilus parainfluenzae*

Moraxella catarrhalis (incluidas las cepas ß-lactamasa positivas y negativas)*

Bordetella pertussis

Legionella pneumophilia

Escherichia coli*

Acinetobacter baumanii

Klebsiella pneumoniae*

Klebsiella oxytoca

Citrobacter freundii*

Especies de Enterobacter (E. aerogenes, E. intermedius, E. sakazaki)

Enterobacter cloacae*

Pantoea agglomerans

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas fluorescens

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoea**

Especies de Providencia (P. rettgeri, P. stuartii)

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

Sensible

Intermedia

Resistente

Anaerobios

Bacteroides sp (B. fragilis*, B. distasoni*, B. thetaiotaomicron*, B. ovatus*, B. uniformis*, B. vulgaris*)

Fusobacterium spp

Peptostreptococcus spp*

Porphyromonas spp

Prevotella spp

Propionibacterium spp

Clostridium sp*

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

Sensible

Intermedia

Resistente

Microorganismos atípicos

Chlamydia pneumoniae*

Chlamydia trachomatis**

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Mycoplasma genitalum

Legionella pneumophila*

Coxiella burnetti

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies. Conviene disponer de información local sobre resistencia de microorganismos, sobre todo cuando se traten infecciones graves. La información anterior se ofrece a título orientativo sobre la probabilidad de que un microorganismo sea sensible a moxifloxacino.

Comparación de los parámetros PK/PD indirectos de la administración oral de una dosis única de 400 mg de AVELOX®.

En los pacientes que precisan hospitalización, los parámetros ABC/CIM90 mayores de 125 y Cmáx/CIM90 de 8-10 predicen la curación clínica (Schentag). En los pacientes ambulatorios, estos parámetros indirectos son generalmente menores, es decir, ABC/CIM90 mayor de 30-40 (Dudley y Ambrose).

En la tabla siguiente se exponen los parámetros PK/PD indirectos respectivos, calculados de los datos de dosis únicas de 400 mg de moxifloxacino administrados por vía oral:

Modo de administración

Oral

Parámetro (mediana)

ABCI[h]

Cmáx/CIM90

CIM90 0.125 mg/L

279

23.6

CIM90 0.25 mg/L

140

11.8

CIM90 0.5 mg/L

70

2.9

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y biodisponibilidad: Moxifloxacino se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 91%.

La farmacocinética es lineal en el rango de 50-1,200 mg y hasta 600 mg administrados una vez al día, durante 10 días. El estado de equilibrio se alcanza en 3 días. Después de una dosis oral de 400 mg, se obtienen concentraciones máximas de 3.1 mg/L en 0.5-4 horas después de la administración. Las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en estado de equilibrio (400 mg, una vez al día) fueron de 3.2 y 0.6 mg/L, respectivamente.

La administración concomitante de moxifloxacino con los alimentos prolonga ligeramente en unas 2 horas, el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones máximas y las concentraciones máximas se reducen ligeramente en 16%. El grado de absorción se mantiene inalterado. Este efecto no es clínicamente relevante pues el cociente ABC/CIM es más predictivo de la eficacia antimicrobiana de las quinolonas. Por tanto, AVELOX® se puede administrar independientemente de las comidas.

Distribución: Moxifloxacino se distribuye muy rápidamente hacia los espacios extravasculares. La exposición al fármaco en términos del ABC (ABCnormal = 6 kg*h/L) es alta; con un volumen de distribución en estado estable (Vss) de aproximadamente 2 L/kg. En saliva, se pueden alcanzar concentraciones máximas mayores a las plasmáticas. En estudios in vitro y ex vivo en un intervalo de 0.02 a 2 mg/L resultó en una unión a proteínas de aproximadamente 45%, independiente de la concentración del fármaco. El moxifloxacino se une principalmente a la albúmina sérica. Debido a este valor bajo, se observan concentraciones máximas de fracción libre altas > 10 x CIM.

Moxifloxacino alcanza altas concentraciones en tejidos como el pulmón (líquido epitelial, macrófagos alveolares), senos paranasales (senos maxilares y etmoidal, pólipos nasales) y lesiones inflamatorias (líquido vesicular), donde se alcanzan concentraciones que exceden a las plasmáticas. Se observan concentraciones elevadas del fármaco libre en los líquidos intersticiales (saliva, intramuscular, subcutáneo). Además, se detectaron concentraciones elevadas del fármaco en tejidos y líquidos abdominales y en el aparato genital femenino.

Concentraciones máximas de moxifloxacino halladas en tejidos humanos después de la administración oral de una dosis única de 400 mg (media geométrica):

Tejido

Concentración (P.O.)

Cociente tejido: plasma (P.O.)

Plasma

3.1 mg/L

--

Saliva

3.6 mg/L

0.75-1.3

Líquido vesicular

1.61 mg/L

1.71

Mucosa bronquial

5.4 mg/kg

1.7-2.1

Macrófagos alveolares

56.7 mg/kg

18.6-70.0

Líquido de revestimiento epitelial

20.7 mg/L

5-7

Seno maxilar

7.5 mg/kg

2.0

Seno etmoidal

8.2 mg/kg

2.1

Pólipos nasales

9.1 mg/kg

2.6

Líquido intersticial

1.0² mg/L

0.8-1.42,3

1 10 horas después de la administración.

2 Concentración libre.

3 De 3 a 36 horas después de la administración.

Las concentraciones máximas y el cociente entre la concentración en el tejido frente a la concentración plasmática en diversos tejidos diana dieron resultados comparables con ambas vías de administración después de una dosis de 400 mg de moxifloxacino.

Metabolismo: Moxifloxacino experimenta una biotransformación de fase II y se excreta vía renal y vía biliar/fecal como fármaco inalterado, así como en forma de compuesto sulfatado (M1) y glucorónido (M2). M1 y M2 son los únicos metabolitos relevantes en humanos y son microbiológicamente inactivos. En estudios in vitro y en fase clínica I no se observaron interacciones farmacocinéticas con otros fármacos que experimentan biotransformación fase I, incluyendo enzimas del citocromo P450.

Independiente de la vía de administración, los metabolitos M1 y M2 se encuentran en el plasma en concentraciones más bajas que el fármaco primario. Se realizaron estudios preclínicos a fin de excluir implicaciones potenciales de ambos metabolitos con respecto a la seguridad y tolerabilidad.

Eliminación: Moxifloxacino se elimina del plasma con una vida media terminal promedio de aproximadamente 12 horas. La depuración corporal total promedio, después de una dosis de 400 mg, varía entre 179 y 246 ml/min. La depuración renal de 24 a 53 ml/min sugiere reabsorción tubular parcial del fármaco a nivel renal. La administración concomitante de ranitidina y probenecid no alteran la depuración renal del fármaco (véase la tabla siguiente).

El balance de masas del compuesto original y de los metabolitos del moxifloxacino de fase II indica una recuperación casi completa del fármaco de 96-98%, independiente de la vía de administración sin indicación de que metabolismo experimente metabolismo oxidativo.

En la tabla siguiente se expone un resumen detallado del balance de masas según las vías de eliminación (renal frente a no renal, metabólica frente a no metabólica) y el modo de aplicación.

Recuperación de una dosis única de 400 mg (media aritmética ± desviación estándar (SD)).

Moxifloxacino

Compuesto sulfatado

(M1)

Glucurónido

(M2)

S

Orina P.O.

19.4 ± 1.2

2.5 ± 0.6

13.6 ± 2.8

35.4 ± 1.8

Heces P.O.

25.4 ± 3.1

35.5 ± 3.2

-

60.9 ± 5.1

S P.O. (n = 6)

44.8 ± 3.3

37.9 ± 3.6

13.6 ± 2.8

96.3 ± 4.3

Orina I.V.

21.9 ± 3.6

2.5 ± 0.9

13.8 ± 2.0

38.1 ± 2.1

Heces I.V.

25.9 ± 4.3

34.4 ± 5.6

-

60.2 ± 9.2

S I.V. (n = 5)

47.8 ± 7.2

36.8 ± 5.9

13.8 ± 2.0

98.4 ± 10.5

Pacientes geriátricos: La farmacocinética de moxifloxacino no se afecta por la edad.

Sexo: Hubo una diferencia de 33% en la farmacocinética (ABC, Cmáx) de moxifloxacino entre los hombres y las mujeres. El género no influyó en la absorción del fármaco. Estas diferencias del ABC y la Cmáx fueron atribuibles a diferencias en el peso corporal, más que de género. No se consideran de relevancia clínica.

Diferencias étnicas: Las posibles diferencias interétnicas se examinaron entre los grupos blanco, japonés, negro y otros grupos étnicos. No se detectaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes en la farmacocinética.

Niños y adolescentes: No se ha estudiado la farmacocinética de moxifloxacino en los pacientes pediátricos.

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de moxifloxacino no cambia significativamente en presencia de insuficiencia renal (incluyendo depuración de creatinina menor a 30 ml/min/1.73 m2) ni en los pacientes sometidos a diálisis crónica, es decir, hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua.

Pacientes con insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (A a C de Child-Pugh) no revelaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con sujetos sanos o pacientes con función hepática normal, respectivamente (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo en pacientes con cirrosis hepática).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad conocida a moxifloxacino u otras quinolonas o a cualquiera de los excipientes.

Embarazo y lactancia.

Pacientes menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad del uso de AVELOX® en mujeres embarazadas. En algunos niños que han recibido quinolonas se han descrito daños articulares reversibles; sin embargo, este efecto no se ha reportado en fetos expuestos a quinolonas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para humanos es desconocido.

Consecuentemente, está contraindicado el uso de AVELOX® durante el embarazo.

Lactancia: Al igual que con otras quinolonas, AVELOX® ha demostrado estar relacionado a lesiones en el cartílago de las articulaciones que soportan el peso de animales inmaduros. La evidencia preclínica indica que una cantidad pequeña de moxifloxacino puede secretarse en la leche humana. No existen datos disponibles sobre lactantes o mujeres lactantes. Por lo tanto, el uso de moxifloxacino en mujeres en periodo de lactancia está contraindicado.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se listan abajo las reacciones adversas (RA) basadas en todos los estudios clínicos de moxifloxacino 400 mg (tratamiento oral y secuencial [I.V./oral]/administración sólo intravenosa), clasificadas por las categorías de frecuencia CIOMS III (total n = 17,951, incluyendo n = 4,583 para estudios de terapia secuencial/intravenoso; fecha: mayo de 2010):

Las RA expuestas como frecuentes se observan con una frecuencia inferior a 3% con excepción de náuseas y diarrea.

Las RA derivadas de los informes poscomercialización (fecha: mayo de 2010) se imprimen en negrita cursiva.

Los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como:

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10).

Poco frecuentes (≥ 1/1,000 a <1/100).

Raros (≥ 1/10,000 a < 1/1,000)

Muy raros (< 1/10,000).

Clase de órgano o sistema (MedDRA)

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Muy raros

Infecciones e infestaciones

Sobreinfecciones micóticas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

Leucopenia(s)

Neutropenia

Trombocitopenia

Trombocitemia

Tiempo de protrombina aumentado/aumento de INR

Valor anormal de tromboplastina

Aumento del valor de protrombina/descenso de INR

Anomalías del valor de protrombina/de INR

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción alérgica

Prurito

Exantema

Urticaria

Eosinofilia sanguínea

Reacción anafiláctica/anafilactoide

Edema alérgico/angioedema (incluyendo edema laríngeo potencialmente mortal)

Choque anafiláctico/anafilactoide (potencialmente mortal)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperlipidemia

Hiperglucemia

Hiperuricemia

Hipoglucemia

Trastornos psiquiátricos

Reacciones de ansiedad

Hiperactividad psicomotora/agitación

Labilidad emocional

Depresión (en casos muy raros culminación potencial en conducta autolesiva, como ideas de suicidio/pensamientos o intentos de suicidio)

Alucinaciones

Despersonalización

Reacciones psicóticas, (culminación potencial en conducta autolesiva, como ideas de suicidio/pensamientos o intentos de suicidio)

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Mareos

Parestesia y disestesia

Trastornos del gusto (incluyendo ageusia en casos muy raros)

Confusión y desorientación

Trastornos del sueño

Temblor

Vértigo

Somnolencia

Hipoestesia

Trastornos del olfato (incluyendo anosmia)

Sueños anormales

Coordinación alterada (incluyendo alteraciones de la marcha específicamente por mareos o vértigo; en casos muy raros ocasionando caídas con lesiones, específicamente en los ancianos)

Convulsiones de diferentes manifestaciones clínicas (incluyendo convulsiones de tipo gran mal)

Atención alterada

Trastornos del habla

Amnesia

Neuropatía periférica y polineuropatía

Hiperestesia

Trastornos oculares

Trastornos visuales (especialmente durante las reacciones del SNC)

Pérdida transitoria de la visión (especialmente durante las reacciones del SNC)

Trastornos del oído y del laberinto

Acúfenos

Alteraciones en la audición, incluyendo sordera (normalmente reversible)

Trastornos del sistema cardiovascular

Prolongación del intervalo QT en pacientes con hipopotasemia

Prolongación del intervalo QT

Palpitaciones

Taquicardia

Vasodilatación

Taquiarritmias ven­tricu­la­res

Síncope

Hipertensión

Hipotensión

Arritmias inespecíficas

Taquicardia ­helicoidal*

Paro cardiaco*

* (especialmente en pacientes con graves trastornos proarrítmicos subyacentes, como bradicardia clínicamente significativa, isquemia miocárdica aguda)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (incluyendo trastornos asmáticos)

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Vómitos

Dolores gastrointestinales y abdominales

Diarrea

Disminución del apetito y de la ingesta de alimentos

Estreñimiento

Dispepsia

Flatulencia

Gastroenteritis (excepto gastroenteritis erosiva)

Aumento de la amilasa

Disfagia

Estomatitis

Colitis asociada a antibióticos (en casos muy raros asociada a complicaciones potencialmente mortales)

Trastornos hepatobiliares

Aumento de las transaminasas

Insuficiencia hepática (incluyendo aumento de LDH)

Bilirrubina aumentada

Gammaglutamil-transferasa aumentada

Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

Ictericia

Hepatitis (predominantemente colestásica)

Hepatitis fulminante que puede ocasionar insuficiencia hepática potencialmente mortal (incluyendo casos mortales)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones cutáneas ampollosas como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica (potencialmente mortal)

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo

Artralgia

Mialgia

Tendinitis

Tono muscular aumentado y calambres musculares

Debilidad muscular

Rotura tendinosa

Artritis

Alteración de la marcha (causada por síntomas musculares, tendinosos o articulares)

Exacerbación de síntomas de la miastenia gravis

Trastornos renales y urinarios

Deshidratación (causada por diarrea o por ingesta reducida de líquidos)

Insuficiencia renal

Fallo renal (debido a deshidratación, especialmente en ancianos con alteraciones renales preexistentes)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacciones en el lugar de inyección e infusión

Sensación de malestar

Dolor inespecífico

Sudación

(Trombo)flebitis en el lugar de la infusión

Edema

Los siguientes efectos adversos tienen una mayor frecuencia en el subgrupo de pacientes tratados secuencialmente I.V./oral:

Frecuentes: Gammaglutamiltransferasa aumentada.

Poco frecuentes: Taquiarritmias ventriculares, hipotensión, edema, colitis asociada a antibióticos (en casos muy raros asociada a complicaciones potencialmente mortales), convulsiones de diversas manifestaciones clínicas (incluyendo convulsiones de tipo gran mal), alucinaciones, insuficiencia renal y falla renal (debido a deshidratación, en especial en ancianos con trastornos renales preexistentes).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos sobre seguridad: Como con otras quinolonas, los órganos diana toxicológicos principales de moxifloxacino fueron el sistema hematopoyético (hipocelularidad de la médula ósea en perros y monos), el sistema nervioso central (convulsiones en monos) y el hígado (aumentó de las enzimas hepáticas, necrosis de células aisladas de ratas, perros y monos). Estas alteraciones se observaron con frecuencia sólo después del tratamiento con dosis altas de moxifloxacino o después de un tratamiento prolongado.

Carcinogenicidad, mutagenicidad: No se han efectuado estudios convencionales a largo plazo para determinar el potencial carcinógeno de moxifloxacino, pero el fármaco se ha sometido a una serie de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo. Además, se realizó un bioensayo acelerado de carcinogénesis humana (ensayo de iniciación/promoción) en ratas. Se obtuvieron resultados negativos en 4 cepas del ensayo de Ames, en el análisis de la mutación HPRT de células de ovario de hámster chino y en el ensayo UDS con hepatocitos primarios de rata. Como con otras quinolonas, la prueba de Ames con TA 102 fue positiva y el ensayo in vitro con células v79 de hámster chino presentó anomalías cromosómicas a concentraciones altas (300 mcg/ml). Sin embargo, la prueba in vivo de micronúcleos en ratones fue negativa. También fue negativo un ensayo adicional in vivo, la prueba de letalidad dominante en ratones. Se concluye que los resultados negativos in vivo reflejan adecuadamente la situación in vivo en términos de genotoxicidad. En el análisis de iniciación/promoción con ratas no se encontraron indicios de carcinogenicidad.

Fototoxicidad: El moxifloxacino es muy fotoestable y tiene un potencial de fotogenotoxicidad muy bajo. En estudios in vitro, en modelos animales, el moxifloxacino parece tener menos potencial para inducir fototoxicidad y fotogenotoxicidad que otras quinolonas. Algunas quinolonas potencian la acción de fotocarcinogenicidad inducida por los rayos UV-A si se administran simultáneamente a ratones expuestos a luz ultravioleta. No se ha efectuado ningún estudio de fotocarcinogenicidad con moxifloxacino. La ausencia de potencial fototóxico se ha confirmado en un estudio de fase I con voluntarios.

ECG: A altas concentraciones, moxifloxacino es un inhibidor de la corriente rectificadora retardada de potasio en el corazón y puede, por tanto, causar prolongación del intervalo QT. Los estudios de toxicidad realizados en perros, usando dosis orales ≥ 90 mg/kg que dan concentraciones plasmáticas ≥ 16 mg/L, causaron prolongación del intervalo QT, pero no arritmias. Se observaron arritmias ventriculares reversibles y no mortales sólo después de la administración intravenosa de dosis acumulativas muy altas de más de 50 veces la dosis humana (> 300 mg/kg), que dan concentraciones plasmáticas ≥ 200 mg/L (más de 30 veces el nivel terapéutico después de la administración intravenosa).

Oftalmotoxicidad: Los ensayos de oftalmotoxicidad en ratas y monos (de dosis repetidas hasta 6 meses) no revelaron indicios de tal riesgo. En perros, las dosis orales altas (≥ 60 mg/kg) que dan lugar a concentraciones plasmáticas ≥ 20 mg/L causaron cambios en el electrorretinograma y en casos aislados, atrofia de la retina.

Artrotoxicidad: Las quinolonas son conocidas por causar lesiones en el cartílago de las principales articulaciones diartrodiales de los animales inmaduros. La dosis oral más baja de moxifloxacino que produce toxicidad articular en perros jóvenes era cuatro veces mayor que la dosis terapéutica máxima recomendada (400 mg para una persona de 50 kg) sobre una base de mg/kg, con las concentraciones plasmáticas dos o tres veces mayores que las de la dosis terapéutica recomendada.

Reprotoxicidad: Estudios desarrollados en ratas, conejos y monos indican que puede ocurrir transferencia placentaria de moxifloxacino al producto. Los estudios con ratas (vías oral e I.V.) y monos (vía oral) no mostraron indicios de teratogenicidad o alteración de la fertilidad después de la administración de moxifloxacino. Se observaron malformaciones esqueléticas en conejos que habían sido tratados con una dosis intravenosa de 20 mg/kg. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de las quinolonas en el desarrollo esquelético (véase Embarazo y Lactancia). Se encontró aumento de la incidencia de abortos en monas y conejas a concentraciones terapéuticas para humanos. En ratas, la administración de dosis 63 veces superiores a la máxima recomendada, sobre una base de mg/kg, con concentraciones plasmáticas en el intervalo de la dosis terapéutica humana, se observó una disminución del peso fetal, un incremento de las pérdida prenatal, ligero aumento en la duración del embarazo y un incremento de la actividad espontánea en la descendencia de algunas hembras y machos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las siguientes sustancias no tienen interacción clínicamente relevante con AVELOX®: atenolol, ranitidina, suplementos de calcio, teofilina, ciclosporina, anticonceptivos orales, glibenclamida, itraconazol, digoxina, morfina y probenecid. Para la indicación concomitante con estos fármacos no es necesario el ajuste de dosis.

Antiácidos, complejos minerales y multivitamínicos: La administración concomitante de AVELOX® Tabletas y antiácidos, complejos minerales y multivitamínicos puede reducir la absorción de moxifloxacino después de la administración oral debido a la formación de compuestos quelados con los cationes multivalentes de estas preparaciones. Esto puede conducir a concentraciones considerablemente menores a las deseadas. Por lo tanto, los antiácidos, los antirretroviales (por ejemplo, didanosina) y otras preparaciones que contienen magnesio o aluminio sucralfato y los agentes que contienen hierro o zinc, deberán administrarse, por lo menos, 4 horas antes o 2 horas después de la administración oral de moxifloxacino.

Ranitidina: La administración concomitante de ranitidina no alteró las características de absorción de moxifloxacino. Los parámetros de absorción (Cmáx, Tmáx, ABC) fueron comparables, lo que indica ausencia de influencia del pH gástrico en la absorción gastrointestinal del moxifloxacino.

Suplementos de calcio: Al administrar dosis altas de suplementos de calcio, sólo se observó una ligera reducción de la velocidad de absorción, mientras el grado de absorción permaneció inalterado. El efecto de suplementos de calcio a dosis altas en la absorción de moxifloxacino no se considera clínicamente relevante.

Teofilina: De acuerdo con los datos in vitro, moxifloxacino no influye en la farmacocinética humana de la teofilina en estado de equilibrio y viceversa, lo que indica que moxifloxacino no interfiere con los subtipos 1A2 de las enzimas del citocromo P450.

Warfarina: Durante el tratamiento concomitante con warfarina no se ha observado interacción sobre la farmacocinética, el tiempo de protrombina y otros parámetros de la coagulación.

Se han reportado casos de alteraciones del INR (Índice Normalizado Internacional) con aumento de la actividad anticoagulante en pacientes que reciben anticoagulantes orales concomitantemente con diversos antibióticos incluyendo AVELOX®. Son factores de riesgo una enfermedad infecciosa (y su proceso inflamatorio asociado), la edad y el estado general del paciente. Aunque no se ha demostrado interacción entre AVELOX® y warfarina en los estudios clínicos, debe monitorizarse el INR, de ser necesario, ajustarse adecuadamente la dosis del anticoagulante oral.

Anticonceptivos orales: No se ha producido interacción entre AVELOX® y los anticonceptivos orales tras su administración oral concomitante.

Antidiabéticos: No se ha observado interacción clínicamente relevante entre glibenclamida y AVELOX®.

Itraconazol: El tratamiento concomitante de AVELOX® sólo alteró ligeramente la exposición (ABC) al itraconazol. El itraconazol no modificó significativamente la farmacocinética de moxifloxacino. No es necesario ajustar la dosis de itraconazol cuando se administre con moxifloxacino ni viceversa.

Digoxina: La farmacocinética de digoxina no es significativamente influenciada por moxifloxacino y viceversa. Después de la dosificación repetida en voluntarios sanos, moxifloxacino aumentó la Cmáx de digoxina en aproximadamente 30% en estado estable sin afectar el ABC o niveles circulantes.

Morfina: La administración parenteral de morfina con AVELOX® no redujo la biodisponibilidad oral de moxifloxacino y sólo disminuyó ligeramente la Cmáx (17%).

Atenolol: La farmacocinética de atenolol no es significativamente influenciada por AVELOX®. Después de la administración única en voluntarios sanas, el ABC aumentó ligeramente (aproximadamente 4%) y las concentraciones pico disminuyeron 10%.

Probenecid: En un estudio clínico sobre el efecto de probenecid en la excreción renal, no se halló ningún efecto significativo en la depuración corporal total aparente ni en la depuración renal de moxifloxacino.

Carbón activado: La administración concomitante de carbón activado y 400 mg de AVELOX® oral redujo la biodisponibilidad sistémica del fármaco en más de 80% al impedir la absorción in vivo. La administración de carbón activado en la fase precoz de la absorción impide el aumento posterior de la exposición sistémica en casos de sobredosis.

Alimentos y productos lácteos: La absorción de moxifloxacino no se altera por el consumo de alimentos (incluyendo productos lácteos). AVELOX® Tabletas puede ser ingerido independientemente de los horarios de comida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Alteración de las pruebas de función hepática, alteraciones en la biometría hemática (leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, trombocitosis y anemia), disminución del tiempo de protrombina, aumento de la amilasa. Como con cualquier fármaco potente, es aconsejable en el caso de terapia prolongada, realizar evaluación periódica de las funciones renal, hepática y hematopoyética.

PRECAUCIONES GENERALES: En algunos casos, la hipersensibilidad y las reacciones alérgicas pueden presentarse después de la primera administración y deberá informarse inmediatamente al médico.

En muy raras ocasiones, las reacciones anafilácticas pueden progresar hacia estado de choque que puede poner en peligro la vida, aún después de la primera administración; en estos casos se debe suspender el tratamiento con AVELOX® e iniciar el tratamiento médico pertinente.

Se ha demostrado que AVELOX® prolonga el intervalo QTc del electrocardiograma de algunos pacientes.

Las mujeres tienden a tener un intervalo QTc basal más largo en comparación con los hombres, por lo tanto, las mujeres pueden ser más sensibles a los medicamentos que prolongan el intervalo QTc. Los pacientes adultos mayores también pueden ser más sensibles a los efectos asociados al fármaco en el intervalo QT. Sin embargo, en pacientes con neumonía no se ha observado correlación entre las concentraciones plasmáticas de moxifloxacino y la prolongación del intervalo QTc. La prolongación del intervalo QTc puede conducir a incremento en el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia helicoidal. No ha ocurrido morbilidad o mortalidad atribuible a la prolongación del QTc por el tratamiento con AVELOX® en más de 9,000 pacientes estudiados; sin embargo, ciertas condiciones predisponentes pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Por tanto, debido a la falta de experiencia clínica con el fármaco, debe evitarse el tratamiento con AVELOX® en estas poblaciones de pacientes:

• En pacientes con prolongación conocida del intervalo QT.

• En pacientes con hipopotasemia no corregida.

• En pacientes en tratamiento con antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol).

AVELOX® debe usarse con precaución pues no puede excluirse un efecto aditivo de moxifloxacino en el intervalo QT para las condiciones siguientes:

• En pacientes tratados concomitantemente con fármacos que prolongan el intervalo QT como cisaprida, eritromicina, antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos.

• En pacientes con trastornos proarrítmicos activos, como bradicardia clínicamente significativa, isquemia miocárdica aguda.

• En pacientes con cirrosis hepática, pues no puede excluirse la prolongación del QT preexistente en estos pacientes.

• En pacientes adultos mayores y mujeres, quienes pueden ser más sensibles a fármacos que prolongan el QTc.

Se han reportado con AVELOX® (véase Efectos adversos) casos de hepatitis fulminante que puede ocasionar insuficiencia hepática (incluyendo casos mortales). Se debe aconsejar a los pacientes que contacten inmediatamente a su médico antes de continuar el tratamiento si se presentan síntomas relacionados con insuficiencia hepática.

Se han reportado con AVELOX® (véase Efectos adversos) casos de reacciones cutáneas ampollosas como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe aconsejar a los pacientes que contacten inmediatamente a su médico antes de continuar el tratamiento si se presentan reacciones cutáneas y/o en las mucosas.

Pueden ocurrir convulsiones con el tratamiento con quinolonas. Deben utilizarse con precaución en pacientes con trastornos sospechados o conocidos del SNC que puedan predisponer a crisis convulsivas o disminuir el umbral convulsivo.

Se ha documentado colitis asociada a antibióticos con el uso de antibióticos de amplio espectro, inclusive AVELOX® por tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea grave asociada al uso de AVELOX®. En esta situación clínica se instaurarán inmediatamente medidas terapéuticas adecuadas. Los fármacos que inhiben el peristaltismo están contraindicados en los pacientes que presenten diarrea intensa.

AVELOX® debe usarse con precaución en pacientes con miastenia gravis, pues se pueden exacerbar los síntomas.

Puede ocurrir inflamación y ruptura tendinosa durante el tratamiento con quinolonas, incluyendo moxifloxacino particularmente en pacientes adultos mayores y en aquellos que reciben corticosteroides en forma concomitante. Al primer signo de dolor o inflamación, los pacientes deben suspender el tratamiento y colocar en reposo la(s) extremidad(es) afectada(s).

Se ha demostrado que las quinolonas pueden provocar reacciones de fotosensibilidad en los pacientes. Sin embargo, en estudios preclínicos y clínicos especialmente diseñados con AVELOX® no se ha observado fotosensibilidad. Además, desde que se lanzó al mercado no existe evidencia clínica de que AVELOX® provoque reacciones de fotosensibilidad. No obstante, debe advertirse a los pacientes que se encuentren en tratamiento con quinolonas, el evitar la exposición prolongada a radiación ultravioleta o a la luz solar.

Para las pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica complicada (por ejemplo, asociada con absceso tubo ovárico o pélvico), se considera necesario seguir el tratamiento intravenoso, no se recomienda el tratamiento con tabletas de 400 mg de moxifloxacino.

Moxifloxacino no está recomendado para el tratamiento de las infecciones por SARM. En caso de sospecha o confirmación de infección debido a SARM, se debe iniciar el tratamiento con un antibacteriano adecuado (véase Propiedades farmacodinámicas).

La actividad de moxifloxacino in vitro puede interferir con la prueba de cultivo de Mycobacterium spp por supresión del crecimiento micobacteriano, produciendo resultados falso negativos en muestras de pacientes que toman actualmente AVELOX®.

Se han comunicado casos de polineuropatía sensorial o sensitivomotora que da lugar a parestesias, hipoestesias, disestesias o debilidad en pacientes tratados con quinolonas, incluyendo AVELOX®. Debe advertirse a los pacientes en tratamiento con AVELOX® que informen a su médico antes de continuar con el tratamiento si desarrollan síntomas de neuropatía como dolor, ardor, hormigueo, insensibilidad o debilidad (véase Efectos adversos).

Pueden producirse reacciones psiquiátricas, incluso tras la primera administración de fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino. En casos muy raros, la depresión o las reacciones psicóticas han progresado a pensamientos suicidas y conducta autolesiva como intentos de suicidio (véase Efectos adversos). Si el paciente desarrollara estas reacciones, debe interrumpirse AVELOX® e instaurar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si AVELOX® se va a utilizar en pacientes psicóticos o en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica.

Debido a la diseminación y prevalencia creciente de infecciones por Neisseria gonorrhoeae resistentes a fluoroquinolonas, la monoterapia con moxifloxacino debe evitarse en pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica, a menos que pueda excluirse N. gonorrhoeae resistente a las fluoroquinolonas. Si no se puede excluir N. gonorrhoeae resistente a las fluoroquinolonas, se debe considerar la adición de un antibiótico adecuado que sea activo normalmente frente a N. gonorrhoeae (por ejemplo, una cefalosporina) al tratamiento empírico con moxifloxacino.

Disglucemia: Como con todas las fluoroquinolonas, se han reportado alteraciones en la glucosa sanguínea, incluyendo hipoglucemia e hiperglucemia con el uso de AVELOX®. En los pacientes tratados con AVELOX® se presentaron casos de disglucemia principalmente en pacientes diabéticos geriátricos que recibían tratamiento concomitante con hipoglucemiante oral (por ejemplo, sulfonilurea) o con insulina. Se recomienda atenta vigilancia en pacientes diabéticos con relación a sus niveles de glucosa en sangre (véase Eventos adversos).

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar AVELOX® Tabletas 400 mg.

Efectos en la capacidad para manejar u operar maquinaria: Las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, debido a las reacciones en el sistema nervioso central y a alteraciones de la visión (véase Efectos adversos), pueden ocasionar un deterioro de la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Forma de administración: Las tabletas de AVELOX® deberán ser ingeridas enteras, con suficiente líquido y pueden ser tomadas independientemente a las comidas.

La dosis recomendada de AVELOX® es de 400 mg una vez al día para las infecciones antes mencionadas. Esta dosis no debe ser excedida.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento depende de la severidad del proceso y la respuesta clínica. Las siguientes son recomendaciones generales para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores:

Duración del tratamiento

Bronquitis: exacerbación aguda de bronquitis crónica

5 días

Neumonía: neumonía adquirida en la comunidad

10 días

Rinosinusitis: rinosinusitis bacteriana aguda

7 días

Infecciones no complicadas de la piel y estructuras dérmicas

7 días

Enfermedad inflamatoria pélvica no complicada

14 días

En las infecciones complicadas de la piel y sus estructuras, la duración total del tratamiento secuencial (intravenoso seguido de tratamiento oral) es

7-21 días

En las infecciones intraabdominales complicadas, la duración total del tratamiento secuencial (intravenoso seguido de tratamiento ora]) es

5-14 días

No debe excederse la duración recomendada del tratamiento en la indicación que está siendo tratada.

La administración de AVELOX® se ha probado en estudios clínicos durante más de 21 días de tratamiento (en infecciones complicadas de la piel y estructuras dérmicas).

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Niños y adolescentes: No se ha establecido la eficacia y seguridad de AVELOX® en niños y adolescentes (véase Contraindicaciones).

Pacientes adultos mayores: No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática alterada (véase Precauciones generales en pacientes con cirrosis hepática).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (incluyendo depuración de creatinina ≥ 30 ml/min/1.73 m2), aun en aquellos pacientes en diálisis crónica, como hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria.

Diferencias étnicas: No es necesario ajustar la dosis en función del grupo étnico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se dispone de pocos datos acerca de la sobredosis. La administración de hasta 1,200 mg en dosis única diaria y de dosis múltiples de 600 mg por día durante 10 días en sujetos sanos, no demostró efectos indeseables significativos.

En el caso de sobredosis, se recomienda instituir cuidados de apoyo apropiados, incluyendo mediciones en el ECG, basándose en el estado clínico del paciente.

El uso de carbón activado después de la administración oral de AVELOX® Tabletas puede ser útil para prevenir el incremento en exceso de la exposición sistémica de moxifloxacino en casos de sobredosis.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25° C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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